Iperbilirubinemia coniugata (colestasi)

Tabella II

Il momento dell’epatoportoenterostomia in pazienti con atresia biliare è critico. La maggiore possibilità di ristabilire il flusso biliare si verifica se l’epatoportoenterostomia viene eseguita prima dei 60 giorni di vita (80% di successo). Solo il 20% dei bambini ristabilisce il flusso biliare se l’epatoportoenterostomia avviene dopo 90 giorni di vita.

In tutti i bambini con colestasi, il supporto nutrizionale è la pietra angolare della terapia. La diminuzione del flusso biliare si traduce in una diminuzione dell’apporto di acido biliare nell’intestino tenue, con conseguente diminuzione della formazione di micelle miste, che sono fondamentali per l’assorbimento dei grassi e delle vitamine liposolubili. I pazienti con colestasi hanno anche un metabolismo anormale di proteine e carboidrati. I pazienti con colestasi possono anche avere un aumento delle richieste metaboliche secondarie a infiammazioni e infezioni. Infine, come risultato dell’organomegalia e/o dell’ascite, i pazienti affetti possono avere reflusso, sazietà precoce e vomito, con conseguente anoressia e diminuzione del consumo calorico.

I bambini con colestasi dovrebbero ricevere formule contenenti trigliceridi a catena media (come Pregestimil e Alimentum), in cui il 50%-60% delle calorie di grasso sono trigliceridi a catena media. A differenza dei trigliceridi a catena lunga, che richiedono acidi biliari per l’assorbimento, i trigliceridi a catena media sono assorbiti direttamente dall’intestino. Inoltre, i neonati con colestasi hanno spesso un aumentato fabbisogno calorico e possono richiedere fino al 125% della razione alimentare raccomandata, più altre calorie per la crescita. Se non sono in grado di consumare le calorie necessarie per via orale, dovrebbero essere iniziate le flebo nasogastriche.

Anche l’assorbimento intestinale delle vitamine liposolubili (A, D, E, e K) è compromesso e i livelli devono essere monitorati per evitare carenze. Per alcuni bambini, l’integrazione con una preparazione combinata, come AquaADEK, sarà sufficiente. Tuttavia, carenze più gravi richiedono un’integrazione con vitamine individuali. La carenza di vitamina A, che può portare a problemi alla vista, si verifica quando il rapporto retinolo-proteina legante il retinolo è inferiore a 0,8 e richiede un’integrazione per via orale o intramuscolare.

La carenza di vitamina D può portare a rachitismo e osteomalacia e si verifica quando i livelli sierici di 25,OH vitamina D sono inferiori a 14 ng/mL. Se si verifica la carenza, la vitamina D orale dovrebbe essere prescritta. La carenza di vitamina E può portare a cambiamenti neurologici ed emolisi, e si verifica quando il rapporto tra vitamina E e lipidi sierici totali scende a meno di 0,6 mg/g-0,8 mg/dL e deve essere trattato con alfa tocoferolo orale. La carenza di vitamina K può portare a una coagulopatia ed è evidente quando il PT diventa prolungato. A seconda della gravità della carenza, la vitamina K può essere integrata per via orale o intramuscolare.

Ursodiol può essere usato per stimolare il flusso biliare nei bambini con colestasi. Le resine a scambio ionico non assorbibili (colestiramina e colestipolo) possono essere usate in pazienti con PFIC per trattare la diarrea. I pazienti con la sindrome di Alagille e PFIC possono avere un prurito invalidante. Un certo sollievo può essere fornito con la rifampicina; tuttavia, i pazienti con prurito grave possono richiedere una diversione biliare chirurgica per reindirizzare il flusso dei sali biliari dal ricircolo enteroepatico. I pazienti con la sindrome di Alagille spesso manifestano iperlipidemia e xantomi che non rispondono alle diete a basso contenuto di colesterolo e grassi saturi.

Per i pazienti con colestasi in cui si sviluppa una malattia epatica allo stadio finale, il trapianto di fegato può anche essere un’opzione di trattamento.

Quali sono gli effetti avversi associati ad ogni opzione di trattamento?

Alcuni bambini trovano le formule contenenti trigliceridi a catena media meno appetibili del latte materno o delle formule standard. L’acido ursodesossicolico può portare a diarrea o costipazione. I leganti degli acidi biliari come la colestiramina e il colestipolo possono causare costipazione, diarrea, acidosi ipercloremica e legare altri farmaci. L’eccesso di vitamina A può portare a epatotossicità, pseudotumor cerebri, lesioni ossee e ipercalcemia. L’eccesso di vitamina D può portare a ipercalcemia e calcoli renali. L’eccesso di vitamina E può portare a mal di testa, debolezza, diarrea, visione sfocata e livelli elevati di creatinina chinasi.

Quali sono i possibili esiti della colestasi?

L’epatite neonatale idiopatica, una delle ragioni comuni citate per l’iperbilirubinemia coniugata, è una diagnosi istologica in cui i pazienti hanno un’estesa trasformazione delle cellule giganti degli epatociti. L’iperbilirubinemia coniugata si risolve in circa il 90% dei bambini colpiti entro 1 anno di età. L’iperbilirubinemia coniugata persistente in questi bambini può riflettere difetti cellulari non ancora definiti nel metabolismo o nelle vie di trasporto dei substrati.

L’esito dei bambini con atresia biliare è dettato da diversi fattori, tutti legati al ristabilimento del flusso biliare. L’età al momento dell’epatoportoenterostomia è probabilmente il singolo fattore più importante, con l’80% di successo nel ristabilire il flusso biliare se l’operazione avviene a meno di 60 giorni di vita. Al contrario, solo il 20% di successo si verifica se l’operazione avviene a più di 90 giorni di vita.

Anche le dimensioni dei dotti biliari presenti alla porta hepatis, l’estensione della cirrosi al momento dell’intervento e l’esperienza e la competenza tecnica del chirurgo che esegue l’operazione influiscono sul risultato. Se l’ittero scompare con successo dopo l’epatoportoenterostomia, il tasso di sopravvivenza senza trapianto a 10 anni varia dal 75% al 90%; al contrario, se l’ittero rimane dopo una procedura Kasai, il tasso di sopravvivenza senza trapianto a 3 anni è del 20%. Alla fine, la stragrande maggioranza dei pazienti con atresia biliare ha una malattia progressiva, con almeno l’80% che richiede un trapianto di fegato entro i 20 anni di età.

L’esito della sindrome di Alagille dipende in gran parte dalle particolari manifestazioni cliniche di un individuo. Per i pazienti con malattia epatica nell’infanzia, il 20%-50% richiederà un trapianto di fegato entro i 20 anni di età. I pazienti che hanno una malattia intracardiaca hanno tassi di mortalità molto più alti rispetto ai pazienti senza lesioni intracardiache (40% di sopravvivenza a 6 anni rispetto al 95% di sopravvivenza a 6 anni). I bambini con la sindrome di Alagille sono anche a rischio di carcinoma epatocellulare e i loro livelli di alfa fetoproteina dovrebbero essere controllati su base annuale. Il tasso di sopravvivenza globale a 20 anni per i pazienti con la sindrome di Alagille è del 75%. I tassi di sopravvivenza sono più bassi (60%) per i pazienti sottoposti a trapianto di fegato.

Nel deficit di alfa-1-antitripsina, l’8%-10% dei pazienti manifesterà una malattia epatica clinicamente significativa durante i primi 40 anni di vita. Una piccola percentuale di questi pazienti sviluppa una malattia epatica allo stadio finale nell’infanzia. Anche se di solito non si presenta fino all’età adulta, il 60%-65% dei pazienti avrà una malattia polmonare clinicamente significativa. Il fumo di sigaretta accelera il danno polmonare e aumenta notevolmente la mortalità nel deficit di alfa-1-antitripsina.

Cosa causa questa malattia e quanto è frequente?

La colestasi neonatale colpisce circa 1/2500 nati vivi ogni anno. Le tre cause più comuni di colestasi neonatale sono l’atresia biliare, l’epatite neonatale idiopatica e il deficit di alfa-1-antitripsina.

L’atresia biliare si verifica in 1/8-12.000 nati vivi, con una leggera predominanza femminile. Una maggiore incidenza è stata descritta nei non bianchi.

La sindrome di Agille, un disordine autosomico dominante, si verifica in circa 1/70.000 nati vivi. Questa frequenza può essere una sottostima, poiché alcuni pazienti affetti non hanno colestasi neonatale.

Il deficit di alfa-1-antitripsina, un disordine autosomico dominante, colpisce circa 1/2000 nati vivi, con tassi leggermente superiori che si verificano in quelli di origine nord europea.

Come questi agenti patogeni/generi/esposizioni causano la malattia?

Diversi disturbi colestatici hanno associazioni genetiche note, con test genetici clinici disponibili.

L’alfa-1-antitripsina è un inibitore della serina proteasi che si rivolge all’elastasi, alla catepsina G e alla proteinasi 3. I pazienti con un fenotipo normale (PiMM) hanno livelli sierici normali di alfa-1-antitripsina. Una sostituzione di un singolo nucleotide (Lys per Glu), tuttavia, risulta in una proteina piegata in modo anomalo che non può essere secreta dal fegato. I pazienti con i fenotipi PiZZ e PiSZ hanno livelli di alfa-1-antitripsina molto bassi, e il 10%-15% di questi pazienti avrà una malattia epatica.

I pazienti con il fenotipo PiMZ hanno livelli intermedi di alfa-1-antitripsina senza conseguente malattia epatica. Sono, tuttavia, predisposti a una malattia epatica più grave in combinazione con altre condizioni come l’epatite virale o la fibrosi cistica. Esistono più di 100 varianti alleliche, non tutte associate alla malattia clinica.

Mutazioni nel gene JAG1, che codifica una via di segnalazione Notch, sono identificate in più del 90% dei pazienti con sindrome di Alagille, la metà dei quali sono mutazioni de novo. JAG1 è cruciale nello sviluppo del fegato, dei dotti biliari, del sistema cardiovascolare e dei reni. Esiste un’enorme variabilità clinica tra gli individui con la stessa mutazione di JAG1, senza una correlazione genotipo-fenotipo identificata.

I disordini PFIC sono autosomici recessivi e sono causati da mutazioni che hanno un impatto sui trasportatori canalicolari degli acidi biliari. PFIC tipo 1 è causato da mutazioni in FIC1; PFIC tipo 2 è causato da mutazioni in BSEP; e PFIC tipo 3 è causato da mutazioni in MDR3.

La patogenesi di molte delle altre cause di colestasi, tra cui atresia biliare, rimangono sconosciute. Le teorie proposte per spiegare la patogenesi dell’atresia biliare includono infezioni virali, distruzione dei dotti biliari mediata dall’autoimmunità e sviluppo anormale dei dotti biliari.

Altre manifestazioni cliniche che potrebbero aiutare la diagnosi e la gestione

L’atresia biliare è una malattia fibroobliterativa progressiva dell’albero biliare extraepatico e intraepatico che porta alla cirrosi. Il classico bambino affetto sembra stare bene e prosperare a 4-6 settimane di età, con solo un lieve ittero e feci acoliche. Questo quadro clinico rassicurante può ritardare la diagnosi di atresia biliare, a meno che il sospetto clinico sia elevato.

La forma fetale/embrionale meno comune di atresia biliare si presenta con colestasi alla nascita, con un’alta frequenza di malformazioni associate, tra cui asplenia o polisplenia, vena porta preduodenale, malrotazione, situs inversus e difetti cardiovascolari. Con il progredire della malattia, si verificano manifestazioni più gravi, tra cui ascite, disfunzione epatica sintetica e mancata crescita.

La sindrome di Alagille, o displasia arterioepatica, è un disordine multisistemico. La diagnosi tradizionale è fatta in pazienti con paucità dei dotti biliari, più tre dei cinque criteri clinici, tra cui colestasi, anomalie cardiache (più comunemente stenosi polmonare periferica), vertebre a farfalla, embriotoxon posteriore, e caratteristiche caratteristiche facciali (viso triangolare, fronte larga, mento appuntito, naso allungato con punta bulbosa).

Splenomegalia può suggerire cirrosi e ipertensione portale, una malattia di stoccaggio, o emolisi. Una coagulopatia profonda, sproporzionata rispetto alla lesione epatocellulare preesistente, nei primi giorni di vita suggerisce un’emocromatosi neonatale. Le anomalie neurologiche possono suggerire la sindrome di Zellweger, una malattia mitocondriale, una malattia metabolica o una grave disfunzione epatica che porta a iperammonemia ed encefalopatia. Le cataratte e le calcificazioni cerebrali suggeriscono un’infezione perinatale.

Quali complicazioni ci si può aspettare dalla malattia o dal trattamento della malattia?

La mancata espulsione della bilirubina e degli acidi biliari può portare al prurito. La diminuzione della consegna dei sali biliari all’intestino può portare al malassorbimento dei grassi e delle vitamine liposolubili, che a sua volta può portare al fallimento della crescita e alle fratture ossee. Il danno epatocellulare può portare a ipertensione portale (con concomitante splenomegalia, trombocitopenia, ascite e rischio di emorragia da varice), cirrosi e insufficienza epatica. Inoltre, i bambini con disturbi colestatici sono a maggior rischio di carcinoma epatocellulare (HCC) nel tempo. I bambini con PFIC tipo 2 sono particolarmente a rischio, anche entro i primi 2 anni di vita, e dovrebbero essere sottoposti a screening per l’HCC ogni 6 mesi.

I bambini con cisti coledocali sono a maggior rischio di colangiocarcinoma. La colangite ascendente dopo hepatoportoenterostomy può svilupparsi in pazienti con atresia biliare, presentando con dolore addominale del quadrante superiore destro, peggioramento dell’ittero, febbre, feci acholiche e livelli aumentati dei marcatori e delle aminotransferasi del colestatico.

I pazienti con la sindrome di Alagille hanno spesso livelli di colesterolo maggiori di 1000 mg/dL, con i xanthomas che compaiono comunemente dopo che i livelli del colesterolo raggiungono 500 mg/dL. Possono anche sperimentare un prurito grave e invalidante che interrompe le attività quotidiane, il sonno e la qualità generale della vita. L’emorragia intracranica da malattie cerebrovascolari come aneurismi carotidei interni o malattia di Moyamoya è una causa significativa di morbilità e mortalità nei pazienti con sindrome di Alagille.

Sono disponibili ulteriori studi di laboratorio; anche alcuni che non sono ampiamente disponibili?

I test sierologici per infezioni specifiche (antigene di superficie dell’epatite B, TORCH (toxoplasmosi, altri agenti, rosolia, citomegalovirus, herpes simplex), virus di Epstein-Barr, citomegalovirus, parvovirus B19, herpesvirus umano 6, influenza, virus dell’immunodeficienza umana, sifilide possono essere utilizzati nel contesto clinico adeguato. Gli aminoacidi nel siero e nelle urine, gli acidi organici nelle urine e i livelli di ammoniaca nel siero sono usati per valutare la malattia metabolica.

Come si può prevenire questa malattia?

Ogni neonato che è itterico a 2 settimane di età deve essere valutato per la colestasi con la misurazione della bilirubina totale e diretta nel siero. I neonati allattati al seno che possono essere monitorati in modo affidabile e che non hanno urine scure, feci chiare o mancato sviluppo possono tornare a 3 settimane di età, e se l’ittero persiste la bilirubina può essere frazionata in quel momento.

Quali sono le prove?

Davenport, M, Stringer, MD, Tizzard, SA. “Randomized double-blind, placebo controlled trial of corticosteroids after Kasai portoenterostomy for biliary atresia”. Hepatology. vol. 46. 2007. pp. 1821-7. (Questo studio randomizzato controllato con placebo di corticosteroidi orali dopo la procedura Kasai per atresia biliare in 73 bambini ha mostrato una maggiore diminuzione dei livelli di bilirubina 1 mese dopo la procedura nei bambini che hanno ricevuto steroidi. Tuttavia, questa differenza è scomparsa a 6 e 12 mesi dopo l’operazione Kasai, senza alcun beneficio a lungo termine per quanto riguarda la progressione al trapianto.)

Davit-Spraul, A, Fabre, M, Branchereau, S. “ATP8B1 e ABCB11 analisi in 62 bambini con normale gamma-glutamil transferasi progressiva colestasi intraepatica familiare (PFIC): differenze fenotipiche tra PFIC1 e PFIC2 e storia naturale”. Epatologia. vol. 51. 2010. pp. 1645-55. (Questo studio di 62 bambini con PFIC e livelli normali di GGT ha rivelato che i pazienti con PFIC tipo 2 erano più probabilità di avere colestasi neonatale; più alti livelli di aminotransferasi e alfa fetoproteina e progressione verso insufficienza epatica precoce e HCC rispetto ai pazienti con PFIC tipo 1 Questo studio ha anche dimostrato che una combinazione di acido ursodeossicolico, diversione biliare e trapianto di fegato ha permesso 87% dei pazienti a sopravvivere, ad una età media di 10.5 anni, la metà con i loro fegati nativi.)

DeRusso, P, Ye, W, Shepherd, R. “Il fallimento della crescita e gli esiti nei neonati con atresia biliare: un rapporto del Biliary Atresia Report Consortium”. Hepatology. vol. 46. 2007. pp. 1632-8. (Questo studio multicentrico di bambini con atresia biliare ha dimostrato risultati scadenti, definiti come trapianto di fegato o morte entro 24 mesi di età, in 46 bambini con scarsa crescita dopo l’operazione Kasai (velocità di crescita e peso z score), rispetto a 54 bambini che non avevano scarsa crescita dopo la procedura Kasai.)

Emond, JC, Whitington, PF. “Gestione chirurgica selettiva della colestasi intraepatica familiare progressiva (malattia di Byler)”. J Pediatr Surg. vol. 30. 1995. pp. 1635-41. (Questo studio descrive l’uso della diversione biliare esterna parziale come terapia primaria per la PFIC in otto bambini, sei dei quali hanno avuto una risoluzione completa dei sintomi clinici, mentre due pazienti con bridging/cirrosi istologica non hanno tratto alcun beneficio e hanno richiesto il trapianto di fegato.)

McElhinney, DB, Krantz, ID, Bason, L. “Analisi del fenotipo cardiovascolare e correlazione genotipo-fenotipo in individui con una mutazione JAG1 e/o sindrome di Alagille”. Circolazione. vol. 106. 2002. pp. 267-74. (Questo studio indica che 94% (187) di 200 individui con una mutazione JAG / sindrome di Alagille ha avuto prove di coinvolgimento cardiovascolare, 111 dei quali aveva stenosi / ipoplasia delle arterie polmonari ramo e 23 dei quali aveva tetralogia di Fallot.)

Moyer, V, Freese, DK, Whitington, PE. “Linea guida per la valutazione dell’ittero colestatico nei neonati: raccomandazioni della North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition”. J Pediatr Gastroenterol Nutr. vol. 39. 2004. pp. 115-28. (Questo documento clinicamente importante fornisce linee guida per la valutazione dell’ittero colestatico basate su una combinazione di letteratura scientifica e opinione di esperti nei casi in cui la letteratura è carente.)

Setchell, KD, Suchy, FJ, Welsh, MB. “Delta 4-3-oxosteroide 5 beta-reduttasi deficit descritto in gemelli identici con epatite neonatale. Un nuovo errore congenito nella sintesi degli acidi biliari”. J Clin Invest. vol. 82. 198. pp. 2148-57. (Questo rapporto delinea la scoperta di ciò che ora è riconosciuto come il più comune errore congenito della sintesi degli acidi biliari che presenta come colestasi infantile.)

Shneider, BL, Brown, MB, Haber, B. “Uno studio multicentrico del risultato di atresia biliare negli Stati Uniti, 1997 a 2000”. J Pediatr. vol. 148. 2006. pp. 467-74. (Questo studio multicentrico di 104 pazienti con atresia biliare sottoposti a un’operazione Kasai a un’età media di 61 giorni ha dimostrato che la sopravvivenza senza trapianto in quelli con un livello di bilirubina inferiore a 2 mg/dL a 3 mesi dopo la procedura Kasai era dell’84% rispetto al 16% in quelli in cui il livello di bilirubina rimaneva elevato dopo 3 mesi.)

Sokol, RJ, Mack, C. “Etiopatogenesi dell’atresia biliare”. Semin Liver Dis. vol. 21. 2001. pp. 517-24. (Questa revisione discute le cause potenziali per l’atresia biliare, comprese le infezioni virali come reovirus e rotavirus, lesioni immunomediate dei dotti biliari e malattie autoimmuni, con ulteriori contributi potenziali di un sistema immunitario neonatale immaturo e fattori genetici.)

Strautnieks, SS, Byrne, JA, Pawlikowska, L. “Grave deficit di pompa di esportazione dei sali biliari: 82 diverse mutazioni ABCB11 in 109 famiglie”. Gastroenterologia. vol. 134. 2008. pp. 1203-14. (Questo studio ha identificato 82 nuove mutazioni in 109 famiglie con colestasi intraepatica suggestiva di PFIC tipo 2.)

Sveger, T, Eriksson, S. “Il fegato negli adolescenti con deficit di alfa-1-antitripsina”. Hepatology. vol. 22. 1995. pp. 514-7. (Questo studio dettaglia il follow-up a lungo termine di 184 bambini svedesi con deficit di alfa-1-antitripsina identificati tramite screening. Nessuno di questi pazienti aveva una malattia epatica clinicamente evidente a 16-18 anni di età, anche se il 12%-15% aveva risultati di test epatici anormali. Dei 22 pazienti con un fenotipo PiZZ e una malattia epatica clinicamente evidente nell’infanzia, 2 sono morti nella prima infanzia di cirrosi e 2 sono morti per cause non correlate. I restanti bambini stanno bene.)

Controversie in corso per quanto riguarda l’eziologia, la diagnosi, il trattamento

Il ruolo dei corticosteroidi nei pazienti con atresia biliare è controverso. Gli steroidi sono postulati per stimolare il flusso della bile indipendentemente dai sali biliari, fornire un effetto antinfiammatorio, e fornire un effetto immunomodulatore sulle lesioni del dotto biliare. Gli steroidi possono anche sopprimere il sistema immunitario, aumentando la probabilità di colangite. Nella letteratura medica attuale, si possono trovare studi che supportano e confutano l’uso di steroidi nell’atresia biliare, lasciando la maggior parte dei clinici in conflitto. Un grande studio prospettico multicentrico controllato con placebo sugli steroidi nell’atresia biliare, sponsorizzato dal National Institutes of Health, è in fase di completamento e può fornire dati definitivi per risolvere questo dibattito in corso.