DISCUSSIONE
Marc Tribble, md: Il nostro paziente aveva effettivamente l’emofilia A acquisita, che è il risultato di un inibitore del fattore VIII. La condizione del paziente è stata diagnosticata dopo che un profilo di coagulazione ha rivelato un aumento isolato del PTT. Gli altri parametri di coagulazione erano normali. Il test successivo è stato un controllo dei livelli dei fattori individuali, che ha rivelato una bassa attività del fattore VIII, al 7% del normale. È stato eseguito uno screening del fattore inibitore e il risultato è stato positivo, con un titolo di 2 unità Bethesda inizialmente e poi di 4 unità dopo il trasferimento al BUMC. Questo test viene eseguito incubando diluizioni seriali del plasma del paziente con plasma normale per 2 ore. Il livello del fattore VIII nella miscela viene poi controllato e confrontato con un controllo. Un’unità Bethesda è la diluizione di plasma che causa una riduzione del 50% dell’attività del fattore VIII. I valori possono variare da 1 a 500 unità Bethesda (1). L’uso della scala Bethesda permette un mezzo più quantitativo di misurare la risposta di un paziente alla terapia.
L’emofilia A acquisita è rara, con un’incidenza che va da 1 caso su 1 milione a 1 caso su 5 milioni di individui all’anno. Sono stati segnalati inibitori di essenzialmente tutti i fattori di coagulazione, ma l’inibitore del fattore VIII è il più comune e il più clinicamente significativo. La maggior parte dei pazienti con diagnosi di questo disturbo ha un’età >50 anni; uno studio recente ha identificato un’età media di 61 anni (2). Il disturbo è equamente distribuito tra uomini e donne (1).
Circa la metà dei casi sono idiopatici, insorgendo in individui sani, solitamente anziani. Nella restante metà dei casi, è possibile identificare un disturbo sottostante: Il 14% era nel periodo post-partum, il 15% aveva l’artrite reumatoide, il 12% aveva tumori maligni, il 10% aveva il lupus, il 10% aveva reazioni ai farmaci, l’8% aveva malattie dermatologiche, l’8% aveva altre malattie autoimmuni, il 7% aveva disturbi respiratori cronici, il 5% aveva ricevuto trasfusioni multiple e l’11% aveva altre malattie sistemiche croniche (3).
L’inibitore del fattore VIII è un autoanticorpo della classe IgG. Non è chiaro come questo anticorpo interrompa la cascata della coagulazione, ma può impedire il legame del fattore VIII al fosfolipide, che è importante nell’attivazione del fattore X (1).
Generalmente, i pazienti con emofilia A acquisita si presentano con ematomi o grandi contusioni dopo un trauma relativamente minore. Possono avere grandi raccolte di sangue retroperitoneale, come la nostra paziente, che premeva sul suo uretere sinistro, o possono avere emorragie gastrointestinali o intracraniche. In alcuni casi, l’emorragia nello spazio ristretto di un’estremità può produrre una sindrome compartimentale, che è una delle gravi complicazioni di questo disturbo (1).
In contrasto con i pazienti che hanno l’emofilia A ereditaria, i pazienti con la forma acquisita raramente hanno emartrosi (1). Le pazienti che sviluppano l’emofilia A durante il periodo post-partum di solito si presentano entro 1-4 settimane dopo il parto. Lo sviluppo dell’inibitore è molto più comune in associazione alla prima gravidanza di una donna. In generale, se una paziente postpartum viene diagnosticata e riceve un trattamento appropriato per questo disturbo, esso non si ripresenta durante le gravidanze successive.
Il trattamento consiste in emoderivati per sostituire la perdita di sangue, oltre a fattori di coagulazione e immunosoppressori. Mentre il concentrato di fattore VIII umano può sembrare una scelta logica per il trattamento, può essere pericoloso con pazienti che sono “high responders” – il cui sistema immunitario risponde all’infusione del fattore VIII aumentando i livelli di anticorpi e quindi peggiorando la situazione. Per questo motivo un prodotto di derivazione animale, il fattore VIII suino, è stato utilizzato per aiutare a mantenere la capacità di coagulazione dei pazienti mentre altri trattamenti vengono utilizzati per fermare la produzione di anticorpi. Prima di somministrare il fattore VIII suino, si deve determinare che l’anticorpo del paziente non abbia una reazione incrociata con il fattore VIII di derivazione animale. Questo trattamento di solito funziona meglio con i pazienti che hanno titoli anticorpali che sono <50 unità Bethesda.
Oggi sono disponibili anche concentrati di complesso protrombinico (ad esempio, Konyne, Autoplex T), una combinazione di fattori di coagulazione che contiene forme attivate di fattori X e VII e quindi bypassa il braccio intrinseco inibito della cascata (4). Poiché il paziente riceve fattori di coagulazione attivati, c’è il rischio di convertire i pazienti in uno stato trombotico, quindi devono essere monitorati per segni di coagulazione intravascolare disseminata o trombosi venosa profonda.
Un altro trattamento disponibile è una forma ricombinante di fattore VIIa (NovoSeven). Si pensa che questo reagisca con il fattore di tessuto e quindi attivi il fattore X, stimolando la cascata di coagulazione comune e bypassando il braccio intrinseco, che è inibito (5).
Per quanto riguarda gli immunosoppressori, vengono somministrati steroidi e, nella maggior parte dei casi, chemioterapia citotossica, simile al trattamento di altre malattie autoimmuni-mediate. Inoltre, l’immunoglobulina per via endovenosa è stata utilizzata con un certo successo. Come in molti casi in cui si usa l’immunoglobulina per via endovenosa, l’esatto meccanismo d’azione non è chiaro. Tuttavia, si pensa che siano presenti anticorpi anti-idiotipici nell’immunoglobulina umana in pool che neutralizzano l’inibitore acquisito (1).
La plasmaferesi e lo scambio di plasma non sono utili nel trattamento di questo disturbo. L’inibitore del fattore VIII appartiene alla classe degli autoanticorpi IgG e la plasmaferesi non è efficace nel trattamento dei processi IgG-mediati perché la maggior parte delle IgG è presente nello spazio extravascolare e quindi non viene eliminata efficacemente dallo scambio di plasma.
La maggior parte dei pazienti riceve una combinazione di questi trattamenti. In uno studio recente, la durata mediana dell’inibitore del paziente era di 18-27 mesi, anche se alcuni pazienti hanno eliminato il loro inibitore in 6-12 mesi (6).
La paziente discussa sopra ha ricevuto trasfusioni di sangue e fattore VIII prima del suo intervento nel tentativo di normalizzare il suo PTT. Questo ha aiutato inizialmente, ma è diventato meno efficace con continue trasfusioni, e lei è stata portata in chirurgia. È stata poi trasferita al BUMC per un’ulteriore gestione. È stata iniziata con steroidi ad alte dosi e ha ricevuto ciclofosfamide per via endovenosa. Inoltre, ha ricevuto NovoSeven tramite infusione endovenosa ogni 2 ore fino alla stabilizzazione delle sue condizioni. Il suo anticorpo non ha reagito con il fattore VIII suino, quindi questa era una possibile opzione di trattamento, ma non era necessaria in questo caso.
L’ematoma retroperitoneale non ha prodotto alcun effetto clinico significativo, e le successive scansioni con tomografia computerizzata hanno mostrato una diminuzione delle sue dimensioni.
La paziente ha continuato ad avere alcuni coaguli vaginali, e il workup ha rivelato uno stravaso attivo da 2 rami dell’arteria iliaca interna sinistra. Sono stati consultati radiologi interventisti, che sono stati in grado di embolizzare i vasi e fermare l’emorragia.
I valori di laboratorio della paziente sono migliorati: Il PTT è tornato quasi alla norma, l’ematocrito è rimasto stabile, i titoli seriali dell’inibitore hanno mostrato un declino dell’inibitore da 4 unità Bethesda a nessuno, e il livello del fattore VIII è salito dal 7% al 17%. Ha ricevuto una seconda dose di ciclofosfamide ed è stata dimessa 3 settimane dopo il suo trasferimento al BUMC, per un totale di 7 settimane dopo il parto. È stata mantenuta sotto prednisone come paziente ambulatoriale. In una visita d’ufficio qualche settimana dopo, è stato notato che l’inibitore era tornato, e la paziente è stata brevemente riammessa per ricevere immunoglobulina endovena e ulteriore chemioterapia (vincristina). Ora sono passati 4 mesi dalla data del parto e la paziente e il bambino stanno bene.