Il concetto di sensibilità al sale della pressione sanguigna
C’è una sostanziale evidenza che le risposte della pressione sanguigna all’assunzione di sale nella dieta variano tra gli individui con ipertensione e anche con gli individui normotesi. Alcune persone possono efficacemente espellere un’elevata assunzione di sale nella dieta senza un aumento della pressione arteriosa e altri non possono espellere efficacemente senza un aumento della pressione arteriosa. I primi individui che possono espellere efficacemente l’assunzione di sale sono chiamati “sensibili al sale” e gli ultimi individui che non ci riescono sono chiamati “insensibili al sale”. Uno studio precedente di Strauss et al.29) nel 1958 ha mostrato che la relazione giornaliera tra l’assunzione di sodio nella dieta e l’escrezione renale di sodio è stata determinata in esseri umani sottoposti a un aumento graduale dell’assunzione di sale da 10 a 150 mmol/giorno. In questo studio, erano necessari circa 5 giorni prima che il tasso di escrezione renale di sodio diventasse uguale al tasso di assunzione di sodio (cioè, fino al raggiungimento dell’equilibrio di sodio). La sensibilità al sale è caratterizzata da un’alterazione della funzione renale che richiede una pressione arteriosa più alta per espellere una data quantità di sodio ed è espressa come una riduzione della pendenza della relazione pressione-natriuresi. È stato dimostrato che la quantità di sodio e di acqua trattenuta con un tale aumento dell’assunzione di sodio porta a un aumento del peso corporeo30). Purtroppo, però, non esiste una definizione universale di sensibilità al sale e il metodo per valutare la sensibilità al sale varia da uno studio all’altro. Nella maggior parte degli studi, la sensibilità al sale è definita come la variazione acuta della pressione sanguigna media corrispondente a una diminuzione o a un aumento dell’assunzione di sodio. Negli studi sugli animali, questo può essere facilmente determinato sperimentalmente, ma tali misure negli esseri umani sono molto difficili da eseguire praticamente. Di solito, la sensibilità al sale è arbitrariamente definita come un aumento della pressione sanguigna del 10% o maggiore durante una dieta ad alto contenuto di sale rispetto a quella durante una dieta a basso contenuto di sale.
Nel 1962, Dahl5) ha dimostrato la variabilità nella risposta della pressione sanguigna al carico di sale nei ratti normali. Incrociando i ratti con la più alta risposta alla pressione sanguigna con i ratti con la più bassa risposta alla pressione sanguigna ad un’assunzione di sale, Dahl fu in grado di sviluppare due ceppi di ratti: un ceppo sensibile al sale (SS) e un ceppo resistente al sale (SR). Il primo ceppo diventa iperteso con il tempo dopo aver ricevuto una dieta all’8% di cloruro di sodio; il secondo ceppo non sviluppa ipertensione in risposta a una dieta ad alto contenuto di sodio5). Simile studio animale è stato eseguito su scimpanzé, i nostri parenti più vicini su base genetica. Gli scimpanzé normalmente consumano una dieta a basso contenuto di sale, ma quando la loro assunzione di sale aumenta a quella degli esseri umani attuali (~ 15 g/giorno) per 20 mesi, sviluppano l’ipertensione. Come gli esseri umani, alcuni scimpanzé non sviluppano la pressione alta su una dieta ad alto contenuto di sale. L’aumento della pressione sanguigna è stato graduale e stava ancora aumentando 18 mesi dopo aver iniziato la dieta ad alto contenuto di sale. Inoltre, quando il sale è stato ridotto dalla dieta contenente ~15 g di sale/giorno a 0,5 g di sale/giorno, i livelli di pressione sanguigna sono scesi al livello originale dopo 6 mesi. Era anche ovvio che alcuni scimpanzé hanno reagito più di altri a questi cambiamenti dell’assunzione di sale; il 60% della coorte è diventato iperteso, mentre il 40% è rimasto resistente all’alta assunzione di sale. Gli esperimenti negli scimpanzé hanno fortemente suggerito che l’ipertensione essenziale è dovuta all’alta assunzione di sale6).
Negli esseri umani, Kawasaki et al. nel 197817) furono tra i primi a riconoscere una grande variabilità nella risposta della pressione sanguigna al carico di sodio in un gruppo di pazienti con ipertensione essenziale. Hanno studiato 19 soggetti ipertesi che sono stati osservati dopo un’assunzione di sodio “normale” (109mmol/d), “bassa” (9mmol/d) e poi “alta” (249mmol/d). La pressione sanguigna è scesa significativamente (p<0,05) nell’intera popolazione con una restrizione di sale nella dieta ed è aumentata significativamente (p<0,05) di nuovo ai livelli basali dopo la fase di sale alto. Quando le risposte individuali della pressione sanguigna ai periodi di sale basso e alto da soli sono stati confrontati, tutti i soggetti tranne uno hanno dimostrato un aumento. I ricercatori hanno poi arbitrariamente separato la popolazione in due gruppi, identificando uno come sensibile al sale (n=9), coloro che hanno dimostrato almeno un aumento del 10% della pressione arteriosa media quando i periodi di assunzione di sale basso e alto sono stati confrontati, e l’altro come non sensibile al sale (n=10), coloro che hanno minori aumenti della pressione sanguigna con il carico di sale. Sulla base di questa risposta, i pazienti con ipertensione sono stati classificati come sensibili al sale o non sensibili al sale.
L’anno successivo, queste osservazioni nei pazienti ipertesi sono state estese alla popolazione normotesa da studi in individui che sono stati sottoposti a una gamma incrementale di assunzione di sodio da 10 a 1.500 mmol/giorno18). Luft et al.18) nello studio di 16 giovani uomini normotesi, la pressione sanguigna è stata misurata dopo un periodo di 7 giorni di 10 mmol/d di sodio e poi successivi periodi di 3 giorni di 300, 600 o 800, e 1.200 o 1.500mmol/giorno. La pressione sistolica e diastolica è aumentata da 113±2/69±2mmHg (SEM) al livello di 10mEq/24 ore di assunzione di sodio a 131±4/85±3mmHg al livello di 1.500mEq/24 ore di assunzione di sodio (p<0,001). L’indice cardiaco è aumentato conco-mitante da 2,6±0,1 a 3,6±0,3 l/min/m2 (p<0,001). L’analisi di regressione lineare e quadratica del rapporto tra UNaV e pressione sanguigna ha rivelato che i neri avevano una pressione sanguigna più alta con il carico di sodio rispetto ai bianchi. Il carico di sodio ha causato una significativa kaliuresi che era maggiore nei bianchi che nei neri. Sei soggetti sono stati ristudiati mentre ricevevano una sostituzione di potassio. Rispetto alle risposte iniziali, la pressione sanguigna è stata elevata in misura minore (p<0,02) e una maggiore natriuresi è apparsa a un livello di 1.500 mEq/24 ore di assunzione di sodio (p<0,02). I dati suggeriscono che i neri hanno una riduzione intrinseca della capacità di espellere il sodio rispetto ai bianchi.
In seguito, Weinberger et al.19) hanno valutato in 378 umani normotesi e 198 ipertesi con due approcci. La pressione sanguigna è stata misurata dopo un’infusione endovenosa di 2 L di soluzione fisiologica normale (0,9%) e dopo la deplezione di sodio e volume indotta da una dieta a basso contenuto di sodio e dalla somministrazione di furosemide. Hanno arbitrariamente separato la popolazione in due gruppi, quelli in cui la pressione arteriosa media è diminuita di almeno 10 mmHg dopo la deplezione di sodio e volume sono stati considerati sensibili al sodio, e quelli con una diminuzione di 5 mmHg o meno (compreso un aumento della pressione) sono stati considerati resistenti al sodio. Il secondo studio ha utilizzato la risposta della pressione sanguigna a una modesta restrizione dietetica di sodio in 74 soggetti normotesi per identificare la sensibilità e la resistenza al sodio. In entrambi gli studi le risposte erano eterogenee. Nel primo studio un numero significativamente maggiore di soggetti ipertesi era sensibile al sodio, rispetto a quelli del gruppo normoteso (p<0,001). L’attività della renina plasmatica (bassa, normale o alta) non ha predetto le risposte al sodio. In entrambi i gruppi gli individui sensibili al sodio erano significativamente più anziani (p<0,001) e avevano valori di renina al basale più bassi rispetto ai soggetti resistenti al sodio. I fattori correlati al cambiamento della pressione arteriosa media dopo la deplezione di sodio e di volume includevano la pressione basale (r=-0,54, p<0,001) e l’età (r=-0,16, p=0,002 nel gruppo normoteso; r=-0,28, p<0,001 nel gruppo iperteso). La risposta alla restrizione dietetica di sodio era anche correlata alla pressione al basale (r=0,61, p inferiore a 0,001) e all’escrezione urinaria iniziale di sodio (r=0,27, p<0,01). Utilizzando i criteri di cui sopra, il 51% degli ipertesi e il 26% dei normotesi sono risultati sensibili al sodio in questo studio. Hanno anche condotto questo protocollo due volte entro 12 mesi in altri soggetti e hanno osservato le risposte della pressione sanguigna31). La risposta della pressione sanguigna era riproducibile in 28 soggetti studiati due volte (r=0,56, p<0,002). Quattro soggetti hanno cambiato stato di reattività al sale e sei erano indeterminati su un nuovo studio. In uno studio successivo questi investigatori hanno anche dimostrato che la risposta della pressione sanguigna al protocollo di espansione-contrazione del volume era significativamente correlata ai cambiamenti della pressione sanguigna osservati in risposta a una dieta a basso contenuto di sodio32). Questo è l’unico studio pubblicato ad aver confrontato due diverse tecniche per la valutazione della risposta al sale della pressione sanguigna nelle stesse persone. Hanno concluso che la sensibilità al sale è un fenomeno riproducibile che è legato all’aumento della pressione sanguigna associato all’età. Da allora, una varietà di protocolli sono stati utilizzati per testare la sensibilità al sale della pressione sanguigna negli esseri umani, compreso l’esame della risposta della pressione sanguigna a un protocollo acuto in cui i pazienti vengono caricati di sale con un’infusione endovenosa di soluzione salina e impoveriti di sale mediante somministrazione di furosemide33,34).
Nello studio GenSalt35), i partecipanti hanno ricevuto una dieta a basso contenuto di sodio (3 g di sale o 51.3mmol di sodio al giorno) per 7 giorni seguita da una dieta ad alto contenuto di sodio (18 g di sale o 307.8mmol di sodio al giorno) per 7 giorni, con BP misurata tre volte durante gli ultimi 3 giorni di ogni fase di intervento. Sono state misurate anche le risposte della BP agli interventi dietetici cronici a basso e alto contenuto di sodio, che di solito durano 5-14 giorni. L’obiettivo generale di questo studio è quello di identificare i geni di suscettibilità che influenzano le risposte individuali di BP all’assunzione di sodio e potassio nella popolazione umana. La risposta della BP all’assunzione di sodio nella dieta varia tra gli individui – un fenomeno descritto come sensibilità al sale – e l’eterogeneità di questo effetto è lungi dall’essere completamente compresa17,33). Precedenti studi prospettici di coorte hanno anche indicato che la sensibilità al sale è un forte predittore di CVD e mortalità totale in partecipanti ipertesi e normotesi36,37). Il gruppo di studio GenSalt ha esaminato le risposte della BP agli interventi sul sodio e sul potassio nella dieta in base al sesso, all’età e ai sottogruppi di base della BP tra 1906 uomini e donne cinesi di 16 anni o più che hanno partecipato al Genetic Epidemiology Network of Salt Sensitivity (GenSalt)38). Questo studio ha dimostrato che il sesso femminile, l’età avanzata e i livelli elevati di BP al basale aumentano le risposte della BP all’intervento dietetico sul sodio. Inoltre, elevati livelli di pressione basale aumentano le risposte della pressione all’intervento dietetico sul potassio. Pertanto, una dieta a basso contenuto di sodio e alto contenuto di potassio dovrebbe essere particolarmente efficace nel ridurre la BP tra le persone con ipertensione o pre-ipertensione, mentre una dieta a basso contenuto di sodio può essere più efficace nel ridurre la BP tra le donne e gli anziani38). Sei anni dopo, Gu et al. nel loro studio GenSalt, ritestato BP risposte agli interventi di sodio e potassio dieta tra precedenti 487 partecipanti39). Questo è il primo studio a indagare la riproducibilità a lungo termine della sensibilità al sale della BP. Il protocollo di intervento dietetico identico, che comprendeva un’alimentazione a basso contenuto di sodio per 7 giorni (51,3 mmol/d), un’alimentazione ad alto contenuto di sodio per 7 giorni (307,8 mmol/d) e un’alimentazione ad alto contenuto di sodio per 7 giorni con integrazione orale di potassio (60,0 mmol/d), è stato applicato sia nello studio iniziale che in quello ripetuto. Tre misurazioni della pressione sanguigna sono state ottenute durante ciascuno dei 3 giorni di osservazione iniziale e nei giorni 5, 6 e 7 di ogni periodo di intervento. I risultati dell’escrezione urinaria di 24 ore di sodio e potassio hanno mostrato un’eccellente conformità alla dieta di studio. Le risposte della pressione sanguigna all’intervento dietetico negli studi originali e ripetuti erano altamente correlate. I coefficienti di correlazione (intervallo di confidenza del 95%) per i livelli di pressione sanguigna sistolica erano 0,77 (0,73-0,80) al basale, 0,79 (0,75-0,82) durante gli interventi con sodio basso, 0,80 (0,77-0,83) durante gli interventi con sodio alto, e 0,82 (0,79-0,85) durante gli interventi con sodio e potassio alto (tutti, p<0,0001). I coefficienti di correlazione per i cambiamenti della pressione sanguigna sistolica erano 0,37 (0,29-0,44) dal basale al sodio basso, 0,37 (0,29-0,44) dal sodio basso al sodio alto, e 0,28 (0,20-0,36) dal sodio alto al sodio alto più integrazione di potassio (tutti, p<0,0001). Questi dati indicano che le risposte della pressione sanguigna agli interventi dietetici di sodio e potassio hanno una riproducibilità a lungo termine e caratteristiche stabili nella popolazione generale. Tuttavia, de Leeuw e Kroon40) nel loro commento editoriale sostengono che i coefficienti di correlazione per i cambiamenti di pressione all’inizio e alla fine dello studio erano molto bassi. I risultati del test iniziale possono spiegare solo circa il 20% dei risultati del retest.