La ricerca sull’HIV ha fatto molta strada da quando la malattia è stata scoperta negli anni ’80. La terapia antiretrovirale è stata una pietra miliare che ha cambiato la vita di milioni di persone, ma l’obiettivo ora è quello di trovare una cura per l’HIV prima del 2020.
Dieci anni fa, un paziente affetto da HIV è stato curato dalla malattia per la prima volta in tutto il mondo. Il ‘paziente di Berlino’, Timothy Ray Brown, ha ricevuto un trapianto di midollo osseo da un donatore che era naturalmente resistente all’HIV. È rimasto senza terapia antiretrovirale dal giorno del suo trapianto.
Quando il caso è stato annunciato, il mondo medico è impazzito. Avevamo finalmente raggiunto una cura per l’HIV?
Purtroppo, la risposta rimane: “non ancora”. I tentativi di replicare il caso del paziente di Berlino non hanno avuto successo e i trapianti di midollo osseo comportano ancora rischi elevati per i pazienti sieropositivi. Ci sono stati miglioramenti nei farmaci antiretrovirali per ridurre la frequenza del trattamento, e i vaccini per l’HIV sono in corso, ma una cura per l’HIV è rimasta sfuggente.
L’anno 2020 ci porterà vicino al traguardo dei 50 anni dalla prima descrizione dell’HIV. Diverse organizzazioni stanno spingendo lo sviluppo di una prima cura funzionale – una che lascia le persone che vivono con l’HIV sane e senza farmaci senza necessariamente spazzare via il virus completamente – al 2020.
Fermare la replicazione dell’HIV
Una delle più avanzate cure funzionali dell’HIV in sviluppo cerca di inibire la capacità del virus di replicare il suo materiale genetico e produrre più copie di se stesso. Un approccio simile è comunemente usato per trattare le infezioni da herpes, e anche se non si libera completamente del virus, può fermare la sua diffusione.
La società francese Abivax ha dimostrato in studi clinici che questo approccio ha il potenziale per diventare una cura funzionale per l’HIV. La chiave del suo potenziale è che può colpire il serbatoio dei virus dell’HIV che si ‘nascondono’ inattivi all’interno delle nostre cellule.
“Le terapie attuali sopprimono il virus in circolazione inibendo la formazione di nuovi virus, ma non toccano il serbatoio. Una volta che ci si ferma, il virus ritorna in 10-14 giorni”, mi ha detto Hartmut Ehrlich, CEO di Abivax. “Il nostro è il primo candidato farmaco che ha dimostrato di ridurre il serbatoio dell’HIV”.
Il farmaco sviluppato da Abivax si lega a una sequenza specifica dell’RNA virale, inibendo la sua replicazione. In uno studio di fase IIa, diversi pazienti hanno ricevuto il farmaco in aggiunta alla terapia antiretrovirale. Otto dei 15 pazienti hanno mostrato una riduzione dal 25% al 50% della loro riserva di HIV dopo 28 giorni rispetto a quelli che prendevano solo la terapia antiretrovirale.
Ehrlich ha sottolineato che un fattore chiave del potenziale di questo farmaco è che non prende di mira solo la riserva di HIV che si nasconde nelle cellule del sangue, ma anche i virus latenti che si nascondono nell’intestino, il più grande serbatoio di HIV.
L’azienda sta ora progettando uno studio clinico di fase IIb per confermare gli effetti del farmaco a lungo termine. “Seguiremo circa 200 pazienti per 6-9 mesi per trovare il livello massimo di riduzione del reservoir e quanto tempo ci vuole per raggiungerlo”, dice Ehrlich. “Questo ci porterà nella prima metà del 2020, quando potremmo iniziare a preparare la fase III.”
Shock and kill
Un altro approccio che sta diventando popolare nella lotta contro l’HIV va anche contro il serbatoio nascosto dell’HIV. L’approccio ‘shock and kill’ o ‘kick and kill’ utilizza agenti che invertono la latenza e attivano o ‘danno un calcio’ al serbatoio dormiente dell’HIV, rendendo possibile alla terapia antiretrovirale standard di ‘uccidere’ questi virus.
Nel 2016, un gruppo di università britanniche ha riportato risultati promettenti da un paziente trattato con questo approccio. La notizia è diventata virale, ma i ricercatori hanno avvertito tutti che questi erano solo risultati preliminari. I risultati completi dei 50 pazienti arruolati nella sperimentazione sono attesi più tardi quest’anno. Risultati iniziali simili sono stati recentemente riportati dalla società israeliana Zion Medical.
Gilead, uno dei leader nella cura dell’HIV, ha anche iniziato studi clinici con un approccio simile in collaborazione con la biotech spagnola AELIX Therapeutics. In Norvegia, Bionor sta testando una strategia simile utilizzando un doppio vaccino. Uno stimola la produzione di anticorpi che bloccano la replicazione dell’HIV, mentre l’altro attacca il reservoir.
Finora, tuttavia, questo approccio non ha dimostrato il suo potenziale in studi umani. L’anno scorso, uno degli studi più avanzati che testavano questo approccio “shock and kill” – una fase Ib/IIa condotta da Mologen con sede a Berlino – ha riferito che anche se il farmaco potrebbe aiutare a gestire le infezioni da HIV, non ha avuto successo nel ridurre la riserva di HIV. E uno studio recente ha dimostrato che gli agenti di inversione della latenza attualmente disponibili attivano solo meno del 5% del serbatoio dell’HIV.
Immunoterapia
Quello che rende l’HIV così pericoloso è che attacca il sistema immunitario, lasciando le persone non protette dalle infezioni. Ma cosa succederebbe se potessimo sovralimentare le cellule immunitarie per combattere? Questo è il ragionamento alla base delle immunoterapie.
Ricercatori di Oxford e Barcellona hanno riferito l’anno scorso che cinque su 15 pazienti in uno studio clinico erano liberi dall’HIV per 7 mesi senza terapia antiretrovirale, grazie a un’immunoterapia che innesca il sistema immunitario contro il virus. Il loro approccio a una cura funzionale dell’HIV combina un farmaco per attivare il serbatoio nascosto dell’HIV con un vaccino che può indurre una risposta immunitaria migliaia di volte più forte del solito.
Mentre hanno dimostrato che l’immunoterapia può essere efficace contro l’HIV, i risultati devono ancora essere confermati, così come ciò che fa rispondere alcuni pazienti mentre altri no.
Bill Gates ha sostenuto fortemente lo sviluppo di immunoterapie contro l’HIV. Uno dei suoi investimenti è Immunocore. Questa società di Oxford ha progettato dei recettori per le cellule T che possono cercare e legare l’HIV e istruire le cellule T immunitarie a uccidere tutte le cellule infettate dall’HIV, anche quando i loro livelli di HIV sono molto bassi – come spesso è il caso delle cellule serbatoio dell’HIV. L’approccio ha dimostrato di funzionare in campioni di tessuto umano, e il prossimo passo sarà quello di confermare se funziona nelle persone che vivono con l’HIV.
Ma una delle immunoterapie più avanzate al momento è un vaccino sviluppato dalla francese InnaVirVax. Il vaccino stimola la produzione di anticorpi contro la proteina 3S dell’HIV, facendo sì che le cellule T attacchino il virus. “Il nostro approccio è totalmente diverso dagli altri vaccini, che stimolano una risposta specifica all’HIV”, ha detto Joël Crouzet, CEO di InnaVirVax. “Promuoviamo un recupero immunitario, in modo che il sistema immunitario abbia tutti gli strumenti per riconoscere ed eliminare meglio il virus.”
Dopo aver completato una sperimentazione di fase 2a, InnaVirVax sta ora testando il suo vaccino in combinazione con un vaccino basato sul DNA della finlandese FIT Biotech, che entrambe le parti prevedono potrebbe portare a una cura funzionale.
Gene editing
Si stima che circa l’1% delle persone nel mondo sia naturalmente immune all’HIV. La ragione è una mutazione genetica sul gene che codifica CCR5, una proteina sulla superficie delle cellule immunitarie che il virus HIV usa per entrare e infettarle. Le persone con questa mutazione mancano di una parte della proteina CCR5, rendendo impossibile all’HIV di legarsi ad essa.
Utilizzando l’editing genico, sarebbe, in teoria, possibile modificare il nostro DNA e introdurre questa mutazione per fermare l’HIV. La statunitense Sangamo Therapeutics è uno degli sviluppatori più avanzati di questo approccio. L’azienda estrae le cellule immunitarie del paziente e utilizza le nucleasi zinc finger per modificare il loro DNA per renderle resistenti all’HIV.
Sangamo ha riferito nel 2016 che quattro dei nove pazienti trattati con questa terapia genica in uno dei bracci di uno studio di fase II sono stati in grado di rimanere fuori dalla terapia antiretrovirale con livelli non rilevabili di HIV, e i risultati completi dello studio sono attesi quest’anno.
In futuro, questo potrebbe essere fatto utilizzando CRISPR-Cas9, uno strumento di editing genico che è molto più facile e veloce da realizzare di quanto fosse possibile in precedenza. Ma ci sono molte controversie intorno all’editing genico CRISPR dopo che è stato usato per creare i primi bambini al mondo modificati geneticamente.
Questi ‘bambini CRISPR’ portano una mutazione che li protegge contro l’infezione da HIV. Tuttavia, gli scienziati di tutto il mondo hanno messo in discussione l’etica di alterare il DNA umano senza comprendere appieno le possibili conseguenze. Infatti, c’è ora la prova che le persone che portano queste mutazioni potrebbero essere a rischio di contrarre alcune infezioni e morire più giovani.
Quando avremo una cura per l’HIV?
Anche se ci sono diversi approcci che potrebbero portare ad una cura funzionale dell’HIV, ci sono ancora alcune sfide da affrontare. Una delle maggiori preoccupazioni intorno a qualsiasi trattamento dell’HIV è la capacità del virus di mutare rapidamente e sviluppare resistenza, e per molti di questi nuovi approcci non ci sono ancora dati sul fatto che il virus sarà in grado di diventare resistente.
Finora, nessuna di queste cure funzionali ha raggiunto la fase finale dei test clinici, il che significa che non sembra probabile che raggiungeremo l’obiettivo di avere una cura dell’HIV entro il 2020. Tuttavia, quell’anno segnerà probabilmente un’importante pietra miliare, poiché i primi test in fase avanzata dovrebbero iniziare quell’anno. In caso di successo, questo potrebbe portare all’approvazione della prima cura funzionale dell’HIV in dieci anni.
Questo articolo è stato originariamente pubblicato nel settembre 2016 da Evelyn Warner. Da allora è stato aggiornato per riflettere gli ultimi sviluppi nella ricerca sull’HIV.
Immagini via Abivax e