臨床薬理学
作用機序
ロプレッサーはβ1選択性（心臓選択性）アドレナリン受容体遮断薬である。 しかし、この優先作用は絶対的なものではなく、血漿濃度が高くなると、ロプレッサーは主に気管支および血管筋系に存在するβ2アドレナリン受容体も阻害する。
臨床薬理試験において、メトプロロールのβ遮断作用は、（1）安静時及び運動時の心拍数及び心拍出量の減少、（2）運動時の収縮期血圧の減少、（3）イソプロテレノール誘発頻脈の抑制、（4）反射性起立性頻脈の減少により示された。
高血圧症
β遮断薬の降圧作用の機序は十分に解明されてはいない。 しかし、いくつかの可能性のあるメカニズムが提唱されている。 (1）末梢（特に心臓）アドレナリンニューロン部位でのカテコールアミンの競合的拮抗作用による心拍出量低下、（2）中枢作用による末梢への交感神経流出低下、（3）レニン活性の抑制、など。
狭心症
カテコールアミンによる心拍数、心筋収縮の速度と範囲、血圧の上昇を阻害することにより、ロプレッサーは任意のレベルの努力における心臓の酸素要求量を減少させ、したがって狭心症の長期管理に有用である。
心筋梗塞
心筋梗塞が疑われる患者または心筋梗塞が確定している患者におけるロプレッサーの正確な作用機序はわかっていない
薬理作用
相対的β1選択性は以下により証明される。 (1)健常者において、ロプレッサーはエピネフリンのβ2を介した血管拡張作用を逆転させることができない。 これは、非選択的（β1＋β2）β遮断薬が、エピネフリンの血管拡張作用を完全に消失させるのとは対照的である。 (2) 喘息患者において、ロプレッサーは、同等のβ1受容体遮断用量において、非選択的β遮断薬であるプロプラノロールよりもFEV1及びFVCの減少が有意に少ない。
ロプレッサーには固有の交感神経刺激活性はなく、膜安定化活性はβ遮断に必要な用量よりはるかに大きい場合にのみ検出される。 動物およびヒトの実験では、ロプレッサーは洞速度を遅くし、房室結節伝導を減少させることが示されている
正常なボランティアにおいて、本剤を10分間にわたって注入した場合、最大β遮断は約20分で達成された。 経口投与と静脈内投与の比率は約2.5:1で同等の最大β遮断効果が達成される。 血漿濃度の対数と運動時心拍数の低下には線形関係がある＜8897＞＜2018＞急性心筋梗塞患者を対象とした複数の試験において、ロプレッサーの静脈内投与に続く経口投与は、心拍数、収縮期血圧及び心拍出量の低下を引き起こした。 ストローク量、拡張期血圧、肺動脈拡張末期圧は変化しなかった
Pharmacokinetics
Absorption
即時放出メトプロロールの推定経口生体利用率は、全身前代謝が飽和するため約50％で、用量増加に比例して曝露量が増加することはない。
分布
メトプロロールは広範囲に分布し、分布容積は3.2～5.6L/kgと報告されている。 血漿中のメトプロロールの約10％は血清アルブミンと結合している。 メトプロロールは胎盤を通過することが知られており、母乳にも含まれる。 メトプロロールは経口投与により血液脳関門を通過することも知られており、血漿中濃度に近いCSF濃度が報告されている。 メトプロロールは重要なP糖蛋白の基質ではない。
代謝
ロプレッサーは主にCYP2D6で代謝される。 メトプロロールはR-とS-エナンチオマーのラセミ混合物であり、経口投与した場合、酸化表現型に依存した立体選択的な代謝を示す。 CYP2D6は、白人の約8％、その他のほとんどの集団の約2％に存在しない（代謝不良者）。 CYP2D6代謝不良者は、CYP2D6活性が正常な代謝豊富者に比べてロプレッサーの血漿中濃度が数倍高く、ロプレッサーの心臓選択性を低下させる。
排泄
ロプレッサーの排泄は主に肝臓での生変換によるものである。 メトプロロールの平均消失半減期は3～4時間であり、CYP2D6代謝不良者では半減期は7～9時間である可能性がある。 投与量の約95％は尿中に回収される。 ほとんどの被験者（広範な代謝物）では、静脈内投与量の10％未満が未変化体として尿中に排泄される。 代謝不良者では、経口投与量または静脈内投与量のそれぞれ30％または40％までが未変化体として排泄される。残りは、β遮断活性を持たないと思われる代謝物として腎臓から排泄される。 腎排泄において、立体異性体の立体選択性は認められない。
特殊集団
老年者
老年者では、本剤の代謝低下と肝血流低下の複合結果、血漿濃度がわずかに高くなる可能性がある。 しかし、この増加は臨床的に重要ではなく、治療上も適切ではない。
腎障害
腎不全患者におけるロプレッサーの全身利用率と半減期は、健常者と臨床的に有意な差はない。 そのため、慢性腎不全患者では通常、投与量の減量は必要ない＜8897＞＜118＞肝障害＜9081＞＜2018＞本剤は主に肝代謝により消失するため、肝障害はメトプロロールの薬物動態に影響を与える可能性がある。 メトプロロールの消失半減期は、重症度に応じてかなり延長する（最大7.2時間）
臨床試験
高血圧症
対照臨床試験において、ロプレッサーは単独またはチアジド系利尿剤と併用し、1日100～450mgの経口用量で有効な降圧薬とされています。 比較対照臨床試験において、ロプレッサーはプロプラノロール、メチルドパ、サイアザイド系利尿薬と同様に、臥位と立位で同等の降圧効果があることが示されています。
狭心症
比較対照臨床試験において、ロプレッサーを1日2～4回経口投与すると、狭心症発作が減少し運動許容度が増加する、有効な狭心症薬として認められていることが示されています。 これらの試験で使用された経口投与量は、1日100～400mgの範囲であった。 比較対照臨床試験において、ロプレッサーは狭心症の治療においてプロプラノロールと区別がつかないことが示された
心筋梗塞
大規模（1,395人を無作為化）二重盲検プラセボ対照臨床試験において、ロプレッサーは心筋梗塞疑いまたは確定的な患者において3か月死亡率を36％減少させることが示された。
患者は、病院到着後、臨床状態が安定し、血行動態が慎重に評価された後、できるだけ早く無作為化され、治療が行われました。 うっ血性心不全の徴候として低血圧，徐脈，ショックの末梢徴候，および/または最小以上の基部ラ音があった場合，被験者は不適格であった。 初期治療は、冠動脈治療室または同等の病棟で、ロプレッサーまたはプラセボを静脈内投与後、経口投与した。 その後、ロプレッサーまたはプラセボの経口維持療法が3ヶ月間続けられた。 この二重盲検期間終了後，全例にロプレッサーを投与し，1年まで追跡した。
ロプレッサー投与群，プラセボ投与群ともに，症状発現から治療開始までの遅延の中央値は8時間であった。 ロプレッサーで治療した患者において、早期に治療した患者（<8時間）と治療開始が遅れた患者で、3ヶ月死亡率は同等の減少がみられた。 心室細動の発生率や初回静脈内治療後の胸痛の有意な減少もロプレッサーで認められ，症状発現から治療開始までの間隔に依存しなかった＜8897＞＜2018＞この研究では，メトプロロールで治療した患者はごく早期に（静脈内），その後3カ月間，同薬を投与され，プラセボ患者はこの間βブロッカー治療を受けていない。 したがって、この試験はメトプロロールの投与による効果を示すことができたが、ごく早期の静脈内投与による効果とその後のβ遮断薬投与による効果を分離することはできない。 それでも、全体的なレジメンは早期の生存率への悪影響を示すことなく、生存率への明らかな有益性を示したので、1つの許容できる投与法は、この試験で用いられた正確なレジメンである。 しかし，超早期治療の具体的な有益性はまだ定義されていないため，他の特定のβ遮断薬で推奨されているように，患者に後から経口投与することも妥当である
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