診断に自信がありますか
剥離性皮膚症候群（PSS）は、粘膜剥離を伴わない表在性の皮膚剥離を示す、稀な常染色体劣性疾患の一群を指します。 PSSは，罹患する皮膚の部位，全身症状の有無，明確な遺伝子変異に基づいて，3つのタイプが特徴づけられている。 まず、PSSは罹患する皮膚の部位によって分類することができます。 急性期PSSは手足に限局しているのに対し、全身性PSSは広範囲に皮がむけます。
病歴で注意すべきこと
肢端型PSS：肢端型PSS（APSS）の発症は出生直後または小児期であり、症状は生涯続くとされています。 手足および時に下肢の自発的あるいは持続的な皮膚の剥離が認められる。 患者は、剥離した部分の紅斑、そう痒感または灼熱感を訴えることがある。 既往歴では、全身症状やアトピーは認められません。
全身性非炎症性/A型PSS：A型PSSの発症は、出生直後または小児期にもみられる。 上肢および下肢に顕著で、手足にはあまり見られない無症候性の広範な白色鱗屑が認められる。 患者は時折、そう痒症を伴うことがあるが、アトピー、発熱、全身症状、爪、毛髪、粘膜の異常は認めない。
全身性炎症性/B型PSS：剥離性皮膚疾患とも呼ばれ、出生直後または幼児期に紅斑およびそう痒を伴う自発的な斑状の皮膚の剥離が認められる。 既往歴から、食物アレルギー、重度のそう痒症、喘息、血管浮腫および蕁麻疹として現れるアトピーが判明します。
身体診察における特徴的な所見
肢端PSS：手および足の掌側および背側の表面に自発的または継続的に表皮剥離および水疱形成が生じる。
汎発性非炎症性/A型PSS：この亜型は、容易かつ無痛で除去可能な全身の無痛性白色鱗屑が特徴である。 除去された部位には紅斑や炎症の徴候はない。 剥離は顎骨以外の部位でより顕著である。
B型PSS：紅斑およびそう痒を伴う、斑状で広範囲の皮膚の剥離を認める。
期待される診断結果
acral型PSS：acral型PSSの患者には関連する検査値異常はない。 病理組織学的検査では、角層と顆粒層の接合部に亀裂が認められる。
非炎症性/A型PSS：血清IgEおよび全血球数を含む通常の臨床検査は、A型PSSでは正常である。 組織学的には、角化亢進、顆粒層の菲薄化、角層と顆粒層の剥離または角層内分裂が特徴的である。
炎症性/B型PSS：臨床検査では、好酸球増多、IgE上昇などアトピーの所見が認められる。 その他、トリプトファン値異常、アミノ酸尿症、血清銅上昇、セルロプラスミン上昇、鉄および鉄結合能の上昇、表皮レチノイド代謝異常などが散発的に症例報告に現れる診断上の異常であった。 B型PSSの組織学的変化は、アカントーシスとハイパーグラヌローシスを示す。 角層は過角化、傍角化、顆粒層からの剥離を伴い、積み重なったように見える。 毛細血管は規則正しく伸長し、拡張している。 急性期PSSやA型PSSとは異なり、真皮上層に軽度の炎症性浸潤が認められる。 電子顕微鏡では、角層細胞の細胞内および細胞間の裂け目が観察される。
診断の確認
アクラルPSS：APSSは限局性単純性表皮水疱症と誤診されることが最も多い。 APSSでは裂け目が表皮の角層と顆粒層の間にあり、限局性表皮水疱症では表皮の基底層にあるため、生検で両者を鑑別することが可能である。 臨床的に同様の症状を示す他の鑑別診断としては、角質融解性冬季紅斑、剥離性魚鱗癬、皮膚糸状菌症、乾癬、アレルギー性接触皮膚炎および異汗性湿疹がある。 これらの疾患は、病歴、身体検査、および皮膚生検の病理組織学的分析によってAPSSと区別することができる（上記の「期待される診断結果」を参照）。
APSSの診断は、白血球由来のDNAから変異分析を用いてTGM5遺伝子の原因変異を特定することで確定される。 TGM5のスクリーニングは、単純性表皮水疱症が疑われるが、関連するケラチン遺伝子に変異がないヨーロッパ系の患者に対して適応される。 5585>
Generalized noninflammatory/type A PSS: type A PSSは、出生直後または幼児期に皮膚の表面的な剥離を認めます。 鑑別診断として、ブドウ球菌性灼熱皮膚症候群、表皮水疱症、角層下膿疱性皮膚症、表在性表皮魚鱗癬（表皮魚鱗癬の軽度の表現型）、および他の型のPSSを挙げることができる。 A型PSSは、病歴、身体所見、皮膚生検の病理組織学的解析により、これらの疾患と区別することができる（「診断学的研究の期待される結果」を参照）。 診断の確定には、CHST8遺伝子の変異に関する分子生物学的解析が適応となります。
炎症性/B型PSS：B型PSSは、皮膚全体の表在性斑状剥離を特徴とし、その下に紅皮症および剥離部のそう痒がある。 アトピー性皮膚炎を併発する。 鑑別診断には、高IgE症候群、アトピー性皮膚炎およびネザートン症候群が含まれる。 B型PSSは、病歴、臨床所見、皮膚生検の超微細構造または病理組織学的分析が診断に役立つが、他のアトピー性疾患、特にネザートン症候群と表現型にかなりの重複がある。 B型PSSの診断は、表皮のコルネオデスモシンの欠如を示す免疫組織化学的検査、あるいはCDSN遺伝子の機能喪失を示す突然変異解析により確認することが可能である。
この疾患を発症するリスクのある人は？
3つのタイプの剥脱性皮膚症候群は、すべてまれな常染色体劣性障害であることが確認されている。 他の常染色体劣性遺伝性疾患と同様に、血縁関係のある子孫に多く発症します。 男性優位性、女性優位性はない。 APSSはヨーロッパ人に多く、これは創始者効果によるものと推測されている。
病因
Acral PSS: APSSはトランスグルタミナーゼ5をコードするTGM5の突然変異によるものが最も一般的である。 TGM5は顆粒細胞に存在する酵素で、表皮の終末分化の際に構造タンパク質を架橋して角層を形成する。 TGM5変異を持たない少数の症例では、CSTA遺伝子の劣性変異も同定されている。 CSTAは、真皮全体に発現するセリンプロテアーゼ阻害剤であるシスタチンをコードしている。
Generalized noninflammatory/type A PSS: type A PSSは、ゴルジ膜貫通型N-アセチルガラクトサミン-4-O-硫酸転移酵素（GalNAc4ST1）をコードするCHST8遺伝子における変異が原因となっている。 この酵素は表皮全体に発現しており、表皮の様々な基質の硫酸化に関与していると考えられている。
Generalized inflammatory/Type B PSS: Type B PSSは、corneodesmosin遺伝子（CDSN）の変異に起因している。
病因
アクラルPSS：トランスグルタミナーゼ5は、正常な表皮の分化に重要である。 この酵素は表皮の顆粒層と角質層の間に局在し、角化した細胞包の構造タンパク質間にƴ-グルタミル-ƹ-リジンのイソペプチド結合を導入している。 この2つの層間の構造タンパク質の架橋は、2つの層の接着を安定化させるので、この酵素の喪失は不安定性をもたらす。 この表皮の不安定性が、APSSで見られる顎骨表面の剥離を説明する。
Generalized noninflammatory/type A PSS：ゴルジ膜貫通型N-アセチルガラクトサミン4-O-硫酸転移酵素（GalNAc4-ST1）をコードする遺伝子CHST8についてはあまり分かっていない。 本症候群は、CHST8遺伝子のホモ接合性ミスセンス変異により、タンパク質のアミノ酸が置換されることで発症します。
グリコサミノグリカンやオリゴ糖上の硫酸基は、生体内のシグナル伝達、細胞間相互作用、胚発生によって分子に高度な特異的機能を付与する上で重要な役割を果たすことが明らかにされています。 また、表皮における様々な物質の硫酸化の重要性も評価されている。 例えば、コレステロール硫酸塩は、表皮の角質層の凝集と落屑に重要な役割を演じている。 健常者では、上部の有棘層、顆粒層、角化層にかなりのGalNAc4-ST1タンパク質が発現している。
これらの知見から、GalNAc4-ST1は表皮上層の正常な結合を担っており、その機能が失われると、角層の剥離が増加し、継続的に起こるという臨床表現型になるという仮説が導かれることになった。
汎発性炎症性/B型PSS：CDSNの変異により、コルネオデスモソームの形成に寄与する接着性糖タンパク質であるコルネオデスモシンが失われる。 コルネオデスモシンは真皮上部の細胞間接着に関与しており、その分解は正常な落屑に必須である。 コルネオデスモシンが欠損すると、真皮上部の細胞間接着が損なわれ、角層が落屑する。
表皮へのアレルゲンの侵入は、侵入したアレルゲンに対する過敏反応の発現を伴うアトピー性疾患の新たな原因であると考えられている。 真皮上部のアレルゲンに対する局所炎症反応は、組織学的に真皮上部の炎症浸潤、有棘細胞周囲の浮腫、毛細血管拡張で描出される。 臨床的には、ヒスタミンなどの炎症性メディエーターの放出による紅斑やそう痒が認められる。 アレルゲンの侵入が増加するため、食物アレルギーや喘息などのアレルギー性過敏反応を起こしやすい体質と考えられている。
表皮および血清中のカリクレイン発現の上昇は、本疾患で発症する血管性浮腫および蕁麻疹に関与していると考えられている。
全身への影響と合併症
アクラルPSS：アクラルPSSはほとんど無症状であり、皮膚の剥離はその部分の萎縮や瘢痕化にはつながらない。 剥離した部位の掻痒感を訴えることがある。
Generalized noninflammatory/type A PSS: Acral PSSはほとんど無症状で、皮膚の剥離はその部位の萎縮や瘢痕化には至らない。 剥離した部位の掻痒感を訴えることがある。
全身性炎症性/B型PSS：B型PSSの合併症として、成長障害、アトピー（喘息、食物アレルギー、蕁麻疹、血管浮腫）、および二次感染（黄色ブドウ球菌によるものが最も一般的）があげられる。 5585>
治療
アクラルPSS：APSSに対する特異的な治療法はなく、現在の治療は症状の緩和を目的としたものである。 患者には、掻破がいかに瘢痕化や二次的合併症につながるかを教育する必要がある。 また、機械的外傷、湿度、熱、発汗、水への暴露など、悪化させる誘因を避けるように教育する必要がある。 患部への毎日のエモリエント剤の局所塗布は、有効であることが示されています。
全身性非炎症性/A型PSS：A型PSSに対する特異的な治療法はない。 患者さんには、掻くことで瘢痕化や二次的な合併症を引き起こす可能性があることを教育していく必要があります。 また、水、風、ほこり、砂、摩擦など、皮むけを悪化させるものを避けるように教育する必要があります。 患部への毎日のエモリエント剤の外用は、有効であることが示されています。
全身性炎症性/B型PSS：B型PSSの治療には多くの治療法が試みられているが、成功例は限られている。 メトトレキサート内服・外用、ステロイド内服・外用、イソトレチノイン全身投与、タール、UVB光線療法は効果がないとされている。
一部の研究者は、抗ヒスタミン剤とカリクレイン阻害剤が本疾患に有用であると仮定している。 カリクレインとヒスタミンは、B型PSS患者の表皮で発現が増加しており、これらの分子が表皮のバリア機能を破壊し、角層のターンオーバーと落屑を増加させることが研究で示唆されている
ヒスタミンはこの疾患の炎症面に関与しており、カリクレイン阻害剤は血管浮腫を発症したB型PSS患者にも有用であろう。 抗ヒスタミン薬やカリクレイン阻害薬がB型PSSの新規治療薬になるとの説があるが，本疾患の稀少性から，これを支持する臨床試験は行われていない。 5585>
Optimal therapeutic approach
APSS および A 型 PSS の最適な治療法は、水、汗、湿度、熱、摩擦などの増悪因子を回避することである。 本疾患を増悪させることが知られている発汗を抑制するために、吸収性粉末やアルミニウム制汗剤が有効であることが知られている。
B型や全身性炎症性PSSの治療はあまり単純ではなく、現在の研究では抗ヒスタミン剤やカリクレイン阻害剤の使用が理論的に考えられていますが、これらの理論は証明されていません。 掻くことや病気の悪化を避けることが推奨されます。
患者管理
患者は、疾患の悪化の監視、最適な治療緩和、これらの疾患の二次的合併症のスクリーニングができる皮膚科医と長期的に管理される。
患者管理で考慮すべき異常な臨床シナリオ
PSSはよく誤診されるため、積極的な臨床意識が必要である。 APSSおよびA型PSSは、表皮と真皮の間の固定不全に起因する水疱形成性皮膚疾患である表皮水疱症（EB）と誤診されることが文献上よくある。
また、全身性炎症性PSSとネザートン症候群の臨床像と病態には大きな重複がある。 ネザートン症候群の遺伝子異常は、セリンプロテアーゼ阻害因子であるLEKT1をコードするSpink5遺伝子に存在するものである。 このセリンプロテアーゼ阻害因子が欠損すると、ある種のカリクレインを含む表皮セリンプロテアーゼの活性が上昇する。 これらのセリンプロテアーゼは、コルネオデスモソームの早期タンパク質分解によるデスモソーム破壊に関与し、表皮の不安定性をもたらす。 これは、コルネオデスモソームの重要な構成要素であるコルネオデスモシンが欠損しているB型PSSと類似している。
臨床的には、B型PSSの継続的な皮膚の剥離と、ネザートン症候群にみられる両縁鱗屑と侵襲性竹毛の欠如で区別される。 過去にネザートン症候群と診断され，非典型的な臨床像を呈し，Spink5変異を認めない症例は，B型PSSとしてさらに検討する必要がある
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