肝臓病

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肝臓病はいくつかのメカニズムで発生します:

DNA損傷編集

一つの一般的なメカニズム、DNA損傷の増加は、肝臓病の主要原因のいくつかで共有されています。 これらの主な原因には、B型肝炎ウイルス(HBV)またはC型肝炎ウイルス(HCV)による感染、アルコール乱用、肥満などがあります。

(HBV)または(HCV)によるウイルス感染は、活性酸素(ROS)を増加させます。 細胞内の活性酸素の増加は、HBVの慢性感染で約1万倍、HCVの感染で約10万倍と言われています。 この活性酸素の増加は、炎症を引き起こし、さらに活性酸素を増加させる。 活性酸素は20種類以上のDNA損傷を引き起こす。 酸化的DNA損傷は変異原性であり、またDNA修復部位にエピジェネティックな変化を引き起こす。 エピジェネティックな変化や突然変異は、細胞機構に影響を与え、細胞をより高速に複製させたり、細胞がアポトーシスを回避する結果となり、肝疾患の一因となる可能性がある。 エピジェネティックな変化と突然変異の蓄積が最終的に肝細胞癌を引き起こすまでに、エピジェネティックな変化は突然変異よりも発癌においてさらに大きな役割を担っているようである。 肝臓がんの20%以上で変異しているのはTP53という1つの遺伝子だけである一方、肝臓がんの20%以上では41の遺伝子がそれぞれプロモーターを高メチル化(遺伝子発現を抑制)している。

アルコールを過剰に摂取するとアセトアルデヒドが蓄積されるようになる。 アセトアルデヒドとアルコールの代謝で発生するフリーラジカルは、DNA損傷や酸化ストレスを誘発します。 また、アルコール性肝疾患における好中球の活性化は、活性酸素(DNAを傷害する)を放出し、肝細胞障害の病態に寄与している。 アルコール摂取による酸化ストレスやアセトアルデヒドによるDNA付加物のレベルは、突然変異誘発を増加させるほどではないようである。 しかし、Nishidaらによってレビューされているように、アルコール暴露によって酸化的DNA損傷(これは修復可能である)を引き起こすと、DNA修復部位にエピジェネティックな変化をもたらす可能性がある。 アルコールによる遺伝子発現のエピジェネティックな変化は、肝障害、ひいては発癌につながるようである

肥満は原発性肝癌の高いリスクと関連している。 マウスで示したように、肥満マウスは肝臓がんになりやすく、おそらく2つの要因によるものである。 肥満マウスでは炎症性サイトカインが増加する。 また、肥満マウスでは、ある種の腸内細菌による胆汁酸の変質の産物であるデオキシコール酸(DCA)のレベルが高く、これらの細菌は肥満で増加する。 過剰なDCAは肝臓のDNA損傷や炎症を引き起こし、ひいては肝臓癌の原因となる。

その他の関連する側面編集

肝臓疾患の一般的な形態はウイルス感染症である。 B型肝炎ウイルスやC型肝炎ウイルスなどのウイルス性肝炎は、感染した血液との接触により、出生時に垂直感染する可能性がある。 2012年のNICEの発表によると、「新生児のB型肝炎感染の約85%が慢性化する」そうです。 潜伏感染例では、HBV DNAによってB型肝炎ウイルスが存在しますが、HBsAgの検査は陰性です。 アルコールの大量摂取は、アルコール性肝炎、アルコール性脂肪性肝疾患、肝硬変、肝臓がんなど、いくつかの形の肝臓疾患を引き起こす可能性があります。 アルコール性肝疾患の初期には、トリグリセリドや脂肪酸の生成が増加し、脂肪酸の分解能力が低下するため、肝臓の細胞に脂肪が蓄積されます。 病気が進行すると、肝臓の余分な脂肪から肝臓に炎症が起こります。 肝臓の瘢痕は、身体が治癒しようとする際にしばしば発生し、広範囲に及ぶ瘢痕は、より進行した段階では肝硬変の発症につながる可能性があります。 肝硬変に罹患した人の約3~10%が肝細胞癌と呼ばれる肝臓癌に罹患すると言われています。 Tilgらによると、腸内細菌は、個人が遭遇する可能性のある肝臓病の様々なタイプに影響を与え、病態生理学に関与している可能性が非常に高い。 PMやCBが肝臓に及ぼす影響には、次のようなものがある。 第一に、それらは肝臓に対して明らかに直接的な毒性作用がある。 化学物質は代謝に影響を与え、肝機能に影響を与える。 第二に、PMやCBによる肝臓の炎症は、脂質代謝や脂肪性肝疾患に影響を与える。 第三に、PMとCBは肺から肝臓へ容易に移行できる。

PM とCBは肺から肝臓へ容易に移行できる。 これらは非常に多様であり、それぞれ異なるトキシコダイナミクスを持つため、詳細なメカニズムは明らかではない。 PMの水溶性画分は、肺外循環を経て肝臓に移行する際に最も重要な部分である。 PMが血管を通って血液中に入ると、免疫細胞と結合し、自然免疫反応を刺激する。 そして、炎症性サイトカインが放出され、病気の進行を引き起こす。

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