要旨
Darier病は常染色体優性遺伝性皮膚疾患のまれなタイプで，小胞体膜カルシウムポンプCa2+-ATPase type 2のコード遺伝子の変異により，細胞間接着が損なわれることが原因とされる． また、本症は脂漏性分布を有する多発性の角化性脂漏性丘疹を特徴とし、熱や日光への曝露、発汗、摩擦により悪化する。 時に爪の異常を伴うことがあり、粘膜を侵すこともある。 片側分節性Darier病は，他の疾患を伴わない紅斑性角化性丘疹の片側発疹を特徴とするまれな病型である． 本稿では，1型segmental Darier病の1例を報告する。 さらに、主な特徴や治療法について考察する。
© 2020 The Author(s). S. Karger AG, Basel発行
はじめに
Darier病はDarier-White病や毛包性角化症とも呼ばれ、1889年にDarierとWhiteが独立して初めて報告した 。 常染色体優性遺伝の稀な疾患で，有病率は3万分の1から10万分の1程度とされている。 10年間の新患発生率は約400万人である。 さらに、この疾患は男性にも女性にも等しく発症します。 3579>
Darier病の臨床的特徴は、主に体幹、頭皮（特にその辺縁）、額および屈曲部の脂漏性領域に、プラークに合体することもある、多発性の角化性丘疹を含むことである。 分節性Darier病は、胚発生時のATP2A2遺伝子の接合後変異により皮膚病変がモザイク状に生じる1型と、ATP2A2の他の対立遺伝子に接合後変異が追加されて全身性のDarier病患者に生じる2型に表現型が分類される 。 3579>
症例報告
5年前から左乳房に多発する皮膚そう痒症を呈した35歳女性が当院皮膚科外来に来院した。 症状は一般に高温にさらされると悪化した。 そのため，病変は夏季に悪化し，他の季節には退縮する危険性があった。 病変の数は経時的に増加し，左腋窩にも及んだ。 3579>
局所皮膚所見では，左乳房に正常色調の褐色角化性丘疹群が認められ，線状に左腋窩まで広がっていた（図1a-c）。 しかし、それ以外の異常は認められなかった。 頭皮、爪、粘膜の検査では異常は認められなかった。 一般身体検査および全身検査では、特記すべきことはなかった。 3579>
Fig.1.
a-c 治療前の臨床画像。
左乳房の病変部にパンチ生検を施行し，病理組織学的検査を行ったところ，過角化症，有棘細胞症，著しい基底上角化症，異角化症（大きな核と傍核ハローを有する好塩基性細胞と，粒やコルソンなどの異角化細胞）（図2a，b）であった（図2b）。
図2.
a 基部上角化裂を伴う表皮および表層部の炎症過程（ヘマトキシリン・エオジン染色、40倍）。 b 基部上角化裂と角層肥厚病巣、パラケラトース（hematoxylin and eosin staining、100倍）。 c 角化異常細胞群：コープスロンドとグレイン（ヘマトキシリン・エオジン染色，200倍）
臨床症状と病理組織検査結果から1型分割ダリエー病と診断した． さらに，摩擦を防ぐよう指導し，トレチノインクリーム0.01%を1日1回就寝前に，ヒドロコルチゾンクリーム1%を1日1回週2日投与したところ，1か月以内に臨床的に有意な病変の消失を認めた（図3a, b）。 その後，皮膚科外来で2年間経過観察を行い，再発は認められませんでした。
Fig. 3.
a, b 治療後の臨床像。
考察
Darier病は、主に体幹に脂漏性分布を有する角化性赤褐色痂皮性丘疹および斑の対称的な発疹によって特徴づけられる常染色体優性遺伝の疾患である。 また、一部の患者では、睫毛間部にも軽度の病変が生じる。 爪には、白色および赤色の縦帯、爪の縦線条、爪の自由端のV字状刻み（Darier病の診断基準）などの特徴的な変化があり、診断上重要な情報となる。 Darier病のその他の特徴として、掌蹠膿疱症や中央に陥凹した白っぽい口腔粘膜丘疹（cobblestone appearance）などがあります。 Darier病の初期病変は、約70％の患者さんにおいて6歳から20歳の間に出現し、思春期にピークを迎えます。 しかし、本症例では、30歳を過ぎてから発症しました。 3579>
Darier病の病因は、第12染色体にあるATP2A2遺伝子の変異と関連しており、細胞内カルシウムのシグナル伝達に必須な小胞体カルシウムATPase（SERCA2）が機能不全に陥ることであると考えられている。 3579>
歴史的には、Darier病は1889年にDarierとWhiteによって初めて報告された。 Darier病の局所型は1906年にKreibichによって初めて報告された。 しかし，その原因はATP2A2遺伝子の接合後体細胞突然変異であると考えられていた。 この変異型は、しばしば家族歴や典型的なDarier病に関連する他の特徴を持たないことが特徴である 。 3579>
Darier病の誘発因子としては、日光、熱、発汗、摩擦、感染症などが挙げられるが、本例は、特定の部位に限局した皮膚病変を呈し、家族にも同様の症状は認められなかった。 本患者は、文献に示されたものと同様の増悪因子を有していた。 炭酸リチウムやカルシウム拮抗薬の使用もDarier病の再燃を誘発する要因である。 この疾患は、てんかん、気分障害、精神病、精神障害などの精神神経系異常を伴うことが一般的です . 最近、2019年にCederlöfらがDarier病と1型糖尿病の関連を評価するために人口ベースのコホート研究を行い、この研究では、Darier病患者は一般集団と比較して1型糖尿病のリスクが約2倍に増加することが判明しました . しかし，Darier病のsegmental formは，通常，我々のように全身疾患を伴わない。
すべてのタイプのDarier病は，病理組織学的特徴が類似している。 分節型と汎発型は組織学的に区別できない。両者とも乳頭状表皮過形成を特徴とし、表皮の限局性棘融解と角化異常が混在している。 角化異常は、角層上部に多くみられ、角層細胞は、corp rondsとgrainsの2種類に大別される。 Corps rondsは、暗色の核を持つ大型の円形角化細胞で、凝縮したケラチンの明るいピンク色の縁に囲まれており、有棘層によく存在する。 一方，grainは明るいピンク色の凝縮ケラチンと非常に薄い暗色の核の残骸からなる扁平な細胞で，通常，角質層に存在する． 3579>
我々の症例では，Hailey-Hailey病（家族性良性天疱瘡）が重要な鑑別診断であった． Darier病とHailey-Hailey病は病因病理学的特徴が類似しているため，しばしば一緒に論じられることがある。 両疾患とも表皮カルシウムのホメオスタシス異常による常染色体優性遺伝性皮膚疾患である。 Darier病は、染色体12q23-24.1に存在するATP2A2遺伝子の変異により発症する。 一方、Hailey-Hailey病は、染色体3q21-24にあるATP2C1遺伝子の変異によって引き起こされる。 また，Darier病とHailey-Hailey病では，病変部位（腋窩，棘突起間），熱曝露，発汗，二次感染による症状悪化などの類似点がみられた
一方，本症例の発症年齢は30歳であった。 しかし、Hailey-Hailey病では発症年齢が早いことが多い。 本症例は増悪期に痒みを訴えていた。 3579>
病理組織学的検査によりDarier病とHailey-Hailey病は鑑別可能である． Darier病の特徴は，本症例で観察されたacantholytic dyskeratotic cell（grainsとcorps ronds）である。 3579>
1型分節性Darier病に対する治療指針や特異的な治療法はない。 主な治療目標は、症状のコントロールとQOLの改善である。 文献によると，局所型Darier病は重症度が低いため，誘発因子の回避，衛生状態の改善，綿の衣服の着用，エモリエント剤や日焼け止めの常用（特に夏場），中力価の局所コルチコステロイドの間欠使用などの行動療法で症状をコントロールすることが一般に十分であるとされている。 当院では、副腎皮質ホルモン外用剤の慢性的な使用による副作用（特に乳房や腋窩などの閉塞部位）を軽減するために、副腎皮質ホルモン外用剤の使用は週2日に限定しています。 前述の治療手段でコントロールされている疾患の患者には，症状が持続する場合，1日1回患部に塗布するトレチノイン0.05％クリーム，アダパレン0.1％クリーム，タザロテン0.05％クリームなどの局所用レチノイドの使用が推奨される …………………..． いくつかの症例報告では、tazaroteneゲルは他のレチノイド外用剤よりも有効であることが示されている 。 3579>
Darier病の局所型に対する他の治療法としては、サリチル酸や乳酸などの局所角化剤があり、過角化を抑制することで病変を改善することができる。 さらに，消毒液（トリクロサン，収斂剤など）や外用抗生物質（フシジン酸，ムピロシンなど）は，二次的な細菌の定着や悪臭の軽減に効果的である . これまでの研究では、5-フルオロウラシル、カルシニューリン阻害剤、合成ビタミンD3アナログが治療の代替と考えられている。
イソトレチノインやアシトレチンなどの全身性レチノイドは、全身型のダリエ病に対して最も有効な治療方法である . その他、シクロスポリンや経口避妊薬などの全身療法がある。 最近のDarier病の症例報告では、doxycyclineも有効であることが示されています。 3579>
外科的介入は、従来の治療に抵抗性の持続的な局所型Darier病に対する選択肢となりうる。 これらの介入には、外科的切除、電気外科、皮膚剥離、レーザー切除、光線力学療法または電子ビーム療法、特に過度の発汗を伴う患者におけるボツリヌス毒素の注射が含まれる。 2015年、Krakowskiらは、切除フラクショナルレーザーリサーフェーシングを使用して、分節性ダリア病の10代の少年の治療に成功しました。 しかし、外科的介入はいくつかの患者にとって有益であるかもしれないが、再発が起こり得る。
我々の患者では、トレチノインクリーム0.01％を就寝前に1日1回とヒドロコルチゾンクリーム1％を1週間に2日、両方使用することで良好な結果が観察された。 このように，低力価の副腎皮質ホルモン外用剤を週2日塗布することにより，副作用が少ないか全くない状態で，刺激性のリスクを減らし，かゆみを緩和することができる可能性がある。 3579>
結論
分枝ダリエ病は，まれな常染色体優性遺伝性疾患である。 そのため，線状に分布する角化性丘疹状病変との鑑別診断が重要である。 さらに，特に誘因因子による増悪が認められる場合は，発症年齢が遅いため，segmental Darier病の診断を否定してはならない。 したがって、最終的な診断を確定するために、病変が疑われる場合には病理組織学的検査を行う必要があります。 本研究における1型segmental Darier病の治療は、治療成績は優れているが副作用がないため、検討すべきである。
倫理に関する声明
本研究はヘルシンキ宣言に則って実施された。 3579>
Conflict of Interest Statement
著者らは申告すべき利害の対立はない。
資金源
本研究は資金提供を受けていない。
著者貢献
生検を行い、患者の診断と治療を行ったS.A.が第一著者とみなされる。 この患者は、現在もS.A.の皮膚科クリニックで診察を受けている。 さらに、S.A.は は、原稿投稿、査読、出版プロセスにおけるジャーナルとのコミュニケーションに主に責任を負っています。 S.A.、D.A.、A.B.は、研究デザイン、データの解析と解釈に貢献した。 さらに、彼らは関連する知的コンテンツのために原稿を修正し、最終版を承認した。 最後に、彼らは、研究のいかなる部分の正確性や完全性に関する疑問も適切に調査し解決することに責任を負う。 この研究にはすべての著者が重要な貢献をし、最終版の原稿を読み、承認している
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著者連絡先
Sahar Hasan Alsharif
Dermatology Department
Alnoor Specialist Hospital
PO Box 16688.XXX.XXX.XXX.XXX.XXX.XXX.XXX.XXX.XXX.XXX.XXX.XXX.XXX.XXX.XXX.XXX.XXX.XXX.XXX, Makkah 21955 (Saudi Arabia)
記事・論文詳細
受理されました。 2020年2月19日
受理されました。 2020年06月04日
オンライン公開されました。 2020年09月11日
発行日：9月～12月
印刷ページ数。 9
図版の数 3
Number of Tables: 0
eISSN: 1662-6567 (Online)
追加情報についてはこちら。 https://www.karger.com/CDE
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