6.16.3 Cardiomyopathy in HIV/AIDS – A Clinical Entity
NRTIによるHIV複製阻害の薬理効果にもかかわらず、高用量のAZTでは骨髄への毒性（Richmanら 1987）および骨格筋ミオパシーの障害（LewisとDalakas 1995；Lewis ら 1992）が発生した。 AZTの低用量、および抗レトロウイルスカクテルの併用（高活性抗レトロウイルス療法またはHAART）により、いくつかの副作用の有病率は減少しました（Collierら、1990）。ddI（ジダノシン）およびそれより低い程度のddC（ザルチビビン）は、AZTに比べて骨髄への毒性が低い薬剤ですが、これらの後者で治療を受けた患者は、顕著で時には致死性の副作用として膵炎と末梢神経障害を経験しています。 ddCの場合、その重大な副作用の制限から、現在先進国ではほとんど使われていない。 抗レトロウイルス治療薬としてAZTが導入された後、初期の研究では、AZTはmtDNA複製を減少させ（Brinkmanら、1998）、収縮のためのエネルギーを減少させる（Weissmanら、1992）ことによって用量依存性の骨格筋障害を引き起こすことが示された。 具体的な超微細構造および組織学的変化としては、ミトコンドリア異常とボロボロの赤い繊維がある。 同様の変化は、AZTを与えたネズミの心筋でも発見されている（Lewisら、2000年）。 心臓病はAZTに起因するとされたが、ほとんどの報告は逸話的なものであった。 HIV/AIDS患者の心臓疾患は、流行そのものとともに進化している（Longo-Mbenzaら、1998；Patelら、2005；Puglieseら、2000）。 心血管系疾患の中でも、CM、HIV/AIDS、NRTI毒性との関係は妥当であると考えられる。 心筋梗塞で見られる心不全は、部分的にはエネルギーの変化によるものであり、心筋梗塞をエネルギー不足のエンジンに例えるのは合理的である（Neubauer 2007）。 さらに、左心室（LV）肥大はCMへの連続体の一部である（Ahmadら、2005）。
臨床的に、NRTIはHIV関連CMの発症に関与していた（d’Amati and Lewis 1994; Domanski et al 1995; Frerichs et al.2002; Herskowitz et al.1992; Taanman et al.1997; Tamamura et al.2001)。 ある研究では、AZTはmtDNAの複製を減少させ、用量依存的にミトコンドリア骨格筋障害を引き起こし（Brinkmanら、1998）、ミトコンドリアの酸化的代謝を阻害し、最終的に筋収縮のエネルギーを減少させた（Weissmanら、1992）ことが示されている。 特定の超微細構造および組織学的変化は、ヒトおよび動物実験において記録されており、ミトコンドリア異常およびボロボロの赤い繊維が含まれる。 このような変化は、AZTで治療したHIV-1 TGマウスの心筋でも記録されている（Lewisら、2000年）。 AZTによるCMを裏付ける経験則がある。 少数のHIV陽性患者がLV機能障害を発症し、NRTI療法の中止後に改善した（Herskowitzら、1992）。ddIは毒性があると思われ、NRTIによるミトコンドリア毒性が問題になっている（Blancheら、2006； Domanskiら、1995； Foster and Lyall 2008；Lipshultzら、2002； Oliveroら、1997； Saitohら、2007）。 新生児および発育期の心臓やその他の組織に対するNRTIミトコンドリア毒性の役割は、長年にわたって臨床的および科学的に取り組まれてきたが、データは相反するものであった。 全体として、胎児の心臓の発達に対するNRTIの副作用は、実験的に記録されている（Bialkowskaら2000；Chanら2006；Diviら2007；Gerschensonら2004；Poirierら2003、2004；白水ら2003）。
前述のように、HIV／エイズ患者におけるCMの病因は不完全に理解されているが；いくつかの要因がこのプロセスに役割を演じていると考えられる（Lewisら、2000）。 これらの要因には、HIV-1およびそれに対応する免疫学的事象、抗レトロウイルス治療薬、および生活習慣、併発感染、または他のプロセスに起因する併存症が含まれる。 強調したいのは、HIV/AIDSにおけるCMの発症におけるAZT（または他のNRTI）の正確な役割は、依然として不完全に理解されているということである。 それにもかかわらず、臨床的なNRTIミトコンドリア毒性およびCMは、関連するピリミジンNRTI、FIAU（Institute of Medicine 1995; Lewisら、1994a、b; McKenzieら、1994b）から文書化されている。 1995）、プリン（FDDA；2′-フルオロ-2′，3′-ジデオキシアデノシン）はサルベージNRTIとなるはずであったが（Comereskiら、1993；Ruxrungthamら、1996）、ミトコンドリアの副作用のために臨床試験が打ち切られた。 臨床試験に使用したところ、肝不全、腎不全、心不全、死亡という悲惨な結果を招いた。 FIAU-TP の Ki が精製 DNA pol-γ と競合することを明らかにし（Lewis et al. 1996）、Marmota monax（Eastern woodchuck）に FIAU を投与すると mtDNA が減少して臓器機能障害と細胞質内脂質滴下が起こることがわかった（Lewis et al. 1997; Tennant et al. 1998）
臨床的証拠は AZT からの CM をサポートしています。 少数のHIV陽性患者がNRTIで心機能不全を発症し、NRTIの中止で改善した（Herskowitzら、1992年）。 NRTIで治療したHIV/AIDS患者のホモ接合性R964C変異は、乳酸アシドーシスとDNA pol-γ活性の低下に直接関連していた（Lewisら、2007；Yamanakaら、2007）。 NRTIで治療された子供のCMにおけるAZTミトコンドリア毒性の役割は、実験的及び臨床的に注目されており（Domanskiら、1995；Foster及びLyall 2007；Lipshultzら、2002；Oliveroら、1997）、ddIは毒性があると見られ（Saitohら、2007）、NRTIからのミトコンドリア毒性が問題になってきている（Blancheら、2006；Loprioreら、2007）。 治療上、AZT投与中に心機能障害を起こした患者には、1ヶ月間AZT投与を中止することが妥当と思われる。
前述のように、新しいNRTIが心毒性のある薬剤のリストに加わるかもしれない。 アバカビル（ABC; (1S,cis)-4–2cyclopentene-1-methanol sulfate）は心筋梗塞とCHFに関連している（D: A: D. Study Group et al.2008、Murphy and Costagliola 2008）。 ABC投与と心筋梗塞、CHFとの関連は、早くもザイアジェン®新薬承認申請（NDA 20-977、20-978）（ザイアジェン 2000）、WHOの有害事象に関する報告（Sanz 2005）で強調されている。 今後、ABCの心毒性が示唆される臨床データが増えれば、そのメカニズムや自然経過が明らかになるものと思われる。