解説
SMA I型は小児期によくみられる致死性の常染色体劣性障害で，推定発症率は出生数1万人，保有頻度は50分の1である11）． SMN遺伝子の同定、動物モデルの開発、SMN蛋白の機能解明など、この10年でSMAの理解は大きく進みました12)。 さらに、人工呼吸や人工栄養としての集中的な支持療法により、近年、SMAⅠ型患者の生存率は著しく向上している12)。 したがって，I型SMA患者の自然史を理解し，生存確率を推定することは，親への予後に関する情報提供のみならず，新しい治療法の生存率向上への貢献度を評価する今後の研究結果の比較にも重要である。
1990年代前半までの研究報告によると，I型SMA患者の平均死亡時年齢は8.8～10カ月だったが，中には10歳まで生存したと報告されている13-15)． 1990年代初頭より、SMAⅠ型患者に対して、非侵襲的肺活量補助や胃瘻による経管栄養がより広く適用されるようになった12)。 1995年に報告されたドイツの研究では、2歳時の生存確率は32％、4歳時は18％、10歳時は8％であった16)。 しかし，2000年代以降に報告された研究結果を再検討すると，死亡時平均年齢が10.4カ月から4歳に上昇することが示され17，18），24歳まで生存した患者もいたと報告されている9）。 2004年に報告された香港の研究では、2歳時の生存確率は40％、4歳は30％、10歳は30％であった5）。 また，2007年に報告された143名のSMAⅠ型患者を対象とした研究では，1995年以前の患者に比べ，1995年以降に生まれた患者の生存率が高いことが報告されている12)． 本研究では，生後24カ月時点での生存率は76.0％であり，上記の先行報告である32％16），40％5）に比べてはるかに高い生存率であった． Kaplan-Meier法による平均生存期間は22.8±2.0カ月であったが，打ち切り時の死亡例が4例と少なすぎたため，統計学的に限界があり，一般化には難があると思われる。 2007年に報告された研究結果では，1日16時間以上の人工呼吸補助，機械的気腹装置の使用，胃瘻による栄養供給がそれぞれ独立して生存率に影響を及ぼすことが示された12)。 しかし、2008年にオランダで行われたSMAⅠ型患者34名を対象とした研究では、死亡時年齢の中央値は176日であり、生存率に関して明確な改善は認められず、SMAⅠ型患者に対する医療に対する考え方の違いの反映と考えられた1)。 本研究では、24ヶ月以前に死亡した患者と24ヶ月以上生存した患者の間で統計的に有意な差を示した唯一の因子は出生時体重であった。 本研究の限界から、出生時体重の低さが早期死亡などの予後不良と関連するとは言い切れないかもしれない。 しかし，ED群では3例中2例が妊娠期間に対して小児であったのに対し，LS群では1例も小児でなかったことは特筆すべき点であろう． 呼吸補助や人工栄養の実施については，両群間に有意差はなかった。 これは、解析対象患者数が少なかったためと思われる。 また，治療を拒否した患者群や積極的治療開発前に治療を受けた対照群と比較できなかったため，本研究には方法論的限界がある。 もう一つ考慮すべき点は、支持療法の実施が予防的措置であったのか、救済的措置であったのか、という点である。
I型SMA患者の予後因子としてはSMN2コピー数が知られており、SMN2コピー数が多いほど軽症であることが示されている20-22)。 また、SMAの重症度は、SMN2コピー数とNAIPの欠失の組み合わせで予測できることが報告されている23)。 SMN1とSMN2は99％の相同性を示し、その差はわずか5塩基である24)。 SMN1は全長のSMN転写産物と安定なSMNタンパク質を産生するが、SMN2はエクソン7を欠いた転写産物と切断された不安定なSMNタンパク質を産生する25, 26)。 しかしながら、約10％のSMN2コピーが全長の転写産物を産生することから、SMN2コピーの増加はSMA患者にとって有益であり、SMAの重症度に影響を及ぼす22, 27)。 本研究では、患者のSMN2コピー数は調べていないため、SMN2コピー数と生存率との関連は評価できない。 また、我々の研究では、3名の患者は遺伝子検査でSMN1のホモ接合体欠失を示さなかったが、筋生検で診断された。 SMN1のホモ欠損が92％、点変異が3.4％、変異なしが4.6％という典型的SMA患者525人を対象とした過去の大規模研究の結果1）から、稀ながら点変異を有する患者や5q13染色体に関連しない別の遺伝子で疾患を発症した可能性が考えられる。 点変異例では、少なくとも1つの染色体にSMN1が欠失するため、点変異の有無を検出するためには、SMN1のコピー数を測定できる定量検査が有用と考えられる1, 22)。 我々の研究では14例中2例にNAIP欠失を認めたが，重症度との関連は不明であり，症例数が少ないことが原因であると思われる
SMAに対する根治的治療法は今のところ知られていない． 緩和的な治療しかできない疾患である。 本研究では，レトロスペクティブ解析の対象患者数が少ないこと，持続換気や筋力など患者のQOLを詳細に解析せず，死亡・生存確率のみを検討したことに限界がある。 しかし，このような生存率に関する研究は，今後の新しい治療法の評価のための基本的な情報を提供する上で有用である＜9386＞。