The CancerConnect Colon Cancer Newsletter

by Dr.C.H. Weaver M.D. updated 5/2020

低用量アスピリンを隔日で服用する女性は大腸がんリスクが低下する。 その使用を支持する最も新しい証拠は、10年間の無作為化試験であるWomen’s Health Studyの18年間の追跡調査であり、アスピリンとビタミンEの心血管疾患と癌リスクに対する効果を評価した。 この研究は、心血管疾患やがんの既往のない45歳以上の女性35,876人を対象としたものである。 彼女たちは、100mgのアスピリンまたはプラセボを1日おきに10年間服用するよう無作為に割り付けられた。

全体で、5,071人のがん患者が確認されました（乳がん2,070人、大腸がん451人、肺がん431人を含む）。 がんによる死亡は1,391人であった。 アスピリン投与群の女性は、大腸癌のリスクを20％減少させたが、その効果は10年後まで現れなかった。 さらに、アスピリン投与群では、消化管出血と消化性潰瘍の発生率が高かった。 アスピリンを摂取した女性では、がん全体のリスクや肺がん、乳がんのリスクは減少しませんでした。

最近のいくつかの研究のレビューで、毎日少量のアスピリンを摂取すると、いくつかの種類のがんの発症-死亡リスクが大幅に減少することが確認されました（1-13）。 これをさらに検討するため、研究者らは、10年間毎日アスピリンの摂取を評価した研究や臨床試験の利用できるすべての証拠を分析し、毎日のアスピリンが腸がんの発症を約35%、この病気での死を40％減らすことを確認したのです。 この結果は、Annals of Oncology誌に掲載されました。 (11)

アスピリンはもともとドイツの製薬会社バイエルが開発したもので、一般に痛み止めや熱冷ましに使われる安価な市販薬である。 この薬は、1日75～100ミリグラムの少量で服用すると、血管内に血栓ができるリスクを減らし、心臓発作や脳卒中を防ぐことができるため、すでに心臓病を患っていて、1回または数回の発作を起こしている人によく処方されます

著者は、大腸がんの発症リスクを減らすほか、食道がんと胃がんを30パーセント減らし、これらのがんによる死亡を35～50パーセント減らすことを発見したのです。 今回の研究の著者らは、50歳から65歳のすべての人が少なくとも10年間、毎日アスピリンを飲み始めた場合、がん、脳卒中、心臓発作の数が全体で男性で9％、女性で約7％減少するだろうと観察している。

しかし、アスピリンには胃に出血するリスクを含む深刻な副作用がいくつか存在する。 60歳の人が10年間毎日アスピリンを服用すると、消化管出血のリスクが2.2%から3.6%に増加し、ごく一部の人では生命を脅かす可能性があります。 この出血の危険性から、患者さんにアスピリンを毎日規則正しく服用するようにアドバイスする医師もいます。 この出血のリスクはよく知られており、特にリスクの高い人は無視できないものです。 しかし、多くの人が代替医療や栄養補助食品、抗酸化物質やその他の栄養素を豊富に含む食品に目を向けているこの健康時代において、1日1回のアスピリンは、消化器系がんのリスクを減らすための最もシンプルでコスト効率のよい方法かもしれません。 研究調査の結果、アスピリンは大腸ポリープの発生を減らし、前がん病変の発生を予防し、治療後の大腸がんの再発リスクを低減することが明らかになりました。 以下はその研究結果です。

Aspirin Helps Prevent Colorectal Adenomas

Several clinical trials has reported that aspirin regular use of developing colorectal adenomas risk to reduce the risk…. 最初の試験は、Cancer and Leukemia Group B（CALGB）に所属する研究者が、以前に大腸癌と診断された630人以上の患者を対象にアスピリン摂取量を評価するために行ったものであった。 これらの患者はすべて癌の外科的切除を受けていた。 (1) 患者さんには、1日325ミリグラムのアスピリンまたはプラセボ（不活性な代用品）を投与し、大腸内視鏡検査によるスクリーニングで追跡調査しました。

アスピリン投与群では17％しか1つ以上の腺腫を発症しなかったのに対し、プラセボ投与群では27％しかありませんでした。 さらに、アスピリン投与群では腺腫の発生が遅かった。

2番目の試験は、ニューハンプシャー州のノリスコットンがんセンターの研究者が率いる大規模な多施設試験であった(2) この試験では、平均約2個の大腸腺腫を診断された患者約1,120人が対象となった。 低用量アスピリン（81mg）、通常量アスピリン（325mg）、プラセボ（不活性代替物）のいずれかを無作為に選択し、試験開始後1年と2年に大腸内視鏡検査でフォローアップを行いました。 これらの研究者は、毎日のアスピリン、特に低用量アスピリンは、以前に大腸腺腫と診断された患者の腺腫の発生に対して中程度の予防効果があると結論付けた。

研究者は、大腸腺腫の予防のためのアスピリンの使用を評価したすべての無作為二重盲検プラセボ対照試験のデータについてメタアナリシス（meta-analysis）を実施した。 データには4つの臨床試験が含まれ、合計2,967人が参加し、これらの参加者は1日あたり81〜325mgのアスピリンを投与された。 無作為化後に大腸内視鏡によるフォローアップを受けた2,698人のうち、腺腫はプラセボに割り付けられた人の37％、任意の用量のアスピリンに割り付けられた人の33％に認められた（進行病変はそれぞれ12％と9％に認められた）（3）

利用可能な研究は明らかにアスピリンが大腸腺腫の予防に有効であることを示唆するものである。 大腸がんや大腸腺腫と診断されたことのある患者は、毎日のアスピリン摂取のリスクとベネフィットを医師と相談する必要がある。 しかし、アスピリンの使用にはリスクが伴うため、患者さんはアスピリンの服用について医師と相談することが重要です。

アスピリンは大腸がん発症のリスクを軽減する可能性

研究により、アスピリンは大腸がんの発症リスクを軽減できることも示されています。 (4,5) アスピリンやその他のNSAID使用と大腸がんリスクの関係を評価するために、82000人の看護師の調査からデータを解析した結果です。 看護師は、1980年から2年ごとに薬の使用に関する情報を提供した。 20年の間に、962人の看護師が大腸がんを発症した。 大腸がんのリスクが最も低かったのは、標準的なアスピリン錠（325mg）を週に14錠以上、10年以上服用していた女性であった。 これらの女性は、アスピリンを定期的に使用していない女性の約半分の大腸がん発症リスクであった。 他のNSAIDSを常用している女性は少なかったが、他のNSAIDSを大量に服用しても大腸がんリスクは同様に減少するようであった。

アスピリンやイブプロフェンなどの非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）の使用が大腸がんを予防する可能性を示唆する研究はありますが、大腸がんのリスクは減少しませんでした。 しかし、これらの研究では、大腸がん予防に有効な最低量や、アスピリンや他のNSAIDsをどれくらいの期間使用すれば予防効果があるのかは明らかにされていない。

14000人以上の20年間の追跡データでは、1日量75mg以上のアスピリンを5年以上使用すると大腸がんの長期発生率と死亡率が減少することが示されている。 (5)

本研究では、アスピリンの大腸がんに対する20年間の予防効果を明らかにするために、4つの無作為化試験の患者データを評価した。 これらの試験に登録された患者は、アスピリンを投与する群と投与しない群に無作為に分けられた。 アスピリン摂取から予防効果までの潜伏期間は7-8年であった」

研究者は、アスピリン1日75mg（以上）を5年以上服用すると大腸がんの発症・死亡の長期リスクが低下すると結論付けている。

• 非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDS）についてはどうでしょうか？

リンチ症候群の人のうち、毎日のアスピリン使用で大腸がんのリスクを半分に減らせる可能性があります。

遺伝性非ポリポーシス大腸がん（HNPCC）としても知られているリンチ症候群は、DNAミスマッチ修復に関わる遺伝子の変異が原因で起こります。 これらの変異は、大腸がんの発症リスクを大幅に高めます。 リンチ症候群の方の大腸がん診断時の平均年齢は約44歳であるのに対し、一般の方は64歳となっています。 大腸がん全体のおよそ3％から5％がリンチ症候群に起因すると考えられています。 研究により、リンチ症候群の人において

• 毎日のアスピリンが大腸がんのリスクを44%減少させることが示唆されています。
• 少なくとも2年間アスピリンを摂取した研究参加者のサブセットでは、大腸がんのリスクが半分以上減少しています。(6)

アスピリンは治療後の大腸がんの再発を防ぐかもしれない

また、手術や化学療法を受けた大腸がん患者は、アスピリンを常用すると再発や死亡が少なくなるとする研究結果も出ています。 Journal of the National Cancer Instituteで報告された研究結果によると、アジュバント化学療法を行う時期にアスピリンやシクロオキシゲナーゼ2を阻害する薬剤を服用したステージ3の大腸がん患者は、がん再発のリスクが低くなるようです。 全体として、関連データのある患者の9.4％がアスピリン使用者で、7.0％がCOX-2阻害剤の使用者であった。

追跡期間中央値6.5年で、COX-2阻害剤またはアスピリンの使用者は非使用者に比べて、がんの再発を遅らせ、生存期間を延長する可能性が高かった。 また，アスピリンについては用量反応関係が示唆され，週1回の服用で効果が増加した。

多くの人が他の理由で毎日のアスピリン投与が有益であることは確かであるが、一部の人、特に様々な消化器系疾患を持つ人は、アスピリンによって症状が悪化する可能性がある。 (10)

研究者はまた、2つの異なる化学療法レジメンを評価した別の研究から、ステージ3の結腸がん患者830人を評価しました。 その結果、これらの患者の8.7%がアスピリンの常用者であることが判明しました。 解析の結果、830人の患者のうち72人は治療中および治療後に一貫してアスピリンを使用しており、このグループと非アスピリン使用者との比較では、一貫したアスピリン使用は大腸癌疾患の再発および死亡のリスクの有意な減少（48％）と関連していることが明らかになった。 さらに、COX-2阻害剤（Celebrex®、Vioxx®）の継続的な使用者にも同様の結果が得られたが、アセトアミノフェン（Tylenol®）の使用者には見られなかったことが指摘されている。 (7)

別の研究では、ステージI – IIIの大腸がんを診断された男性および女性1279人を対象にアスピリンの効果を評価しています。 医師たちは、ほぼ12年間の中央値での追跡調査後、死亡率はアスピリン使用者で35％、非使用者で39％であることを発見した。 癌特異的死亡率は、アスピリン使用者で15％、非使用者で19％であった。 原発腫瘍がCOX-2を過剰発現している患者では、アスピリンの定期的な使用は、がん特異的死亡率の61％低下と関連していた(8)

大腸がん診断後のアスピリン使用は、特にCOX-2酵素を過剰発現する腫瘍のある患者におけるがん特異的死亡および全体死亡リスクの低下と関連している。

CALGB 80702とASCOLTは、現在実施中の2つの試験で、それぞれ大腸がんにおけるセレコキシブとアスピリンの役割を評価するものである。 大腸がんの治療で化学療法を受ける人は、アスピリンとの併用の潜在的なリスクとベネフィットを担当医と相談する必要があります。

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Aspirin May Prolong Life in PIK3CA-Mutated Colorectal Cancers

Phatatidylinositol 3-kinase (PI3K) signaling pathwayは発がんに大きな役割を担っています。 大腸がんの約15～20％はPIK3CA変異を有している。 マサチューセッツ州の研究者たちは、2つの大規模な前向きコホート研究、Nurses’ Health StudyとHealth Professionals Follow-up Studyから得た964人の患者のデータを分析した。 彼らは、診断された後の患者のPIK3CA変異の状態とアスピリンの使用に注目し、変異を持つ人は毎日のアスピリン使用で生存利益を得ることを発見した。 PIK3CA変異を有する患者さんでは、診断から5年後、毎日アスピリンを服用している人の97％が生存していたのに対し、アスピリンを服用していない人の74％が生存していました。 一方、変異のない患者さんでは、アスピリンは5年生存率に影響を与えませんでした。

研究者らは、診断後の毎日のアスピリン使用は、PIK3CA変異のある患者さんの生存期間の延長と関連するが、変異のない患者さんでは関連しないと結論付けています。 これらの結果は、PIK3CA変異がアスピリン治療の予測バイオマーカーとして機能する可能性を示唆している。 これらの結果を検証するためには、より大規模な研究が必要であるが、現時点では、PIK3CA遺伝子変異を有する患者は、アスピリンの使用が有益である可能性があると思われる。 しかし、アスピリンの効果は低く、胃潰瘍や胃の出血を引き起こすこともあります。 (9)

What About BRAF? 大腸がんの約10％は、BRAF遺伝子に変異があるとされています。 研究者らは、2つの大規模観察研究（Nurses’ Health StudyおよびHealth Professionals Follow-up Study）のデータを評価し、アスピリンの使用とBRAFの腫瘍状態との関係を検討しました。 2つの研究を合わせると128,000人の参加者のデータがあり、両研究とも2006年7月までのがん発生率と2011年までのがん死亡率のフォローアップデータがあった。

追跡期間中に1,226例の大腸がんが発生し、そのうち182例はBRAF変異を伴っていた。 全体として、アスピリンを毎日飲んでいる人の方が大腸がんの発生率が低かったのです。 さらに、アスピリンを週に2錠から5錠飲む参加者では、がんリスクが低下する傾向が見られただけで、週に14錠以上飲む参加者では、がんリスクが50％低下したのです。 研究者がBRAF野生型（変異なし）とBRAF変異を持つ人を比較したところ、変異を持つ人はアスピリンから同じ予防効果を得られないようであることがわかりました。 研究者らは、毎日の定期的なアスピリン使用は、BRAF変異のない大腸がんのリスク低下と関連するが、BRAF変異のある大腸がんには関連しないと結論づけた。 彼らは「BRAF変異大腸腫瘍細胞はアスピリンの効果に対して感受性が低いのかもしれない」と推測している。”

1. Sandler RS, Halabi S, Baron JA, et al, A Randomized Trial of Aspirin to Prevent Colorectal Adenomas in Patients with Previous Colorectal Cancer.（大腸癌既往患者におけるアスピリンの予防に関する無作為化試験）。 ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン。 2003;348:883-890.
2. Baron JA, Cole BF, Sandler RS, et al, A Randomized Trial of Aspirin to Prevent Colorectal Adenomas（大腸腺腫を予防するためのアスピリンの無作為化試験）. ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン。 2003;348:891-899.
3. Cole BF, Logan RF, Halabi S, et al. Aspirin for the chemoprevention of colorectal adenomas.大腸腺腫を予防するためのアスピリン。 無作為化試験のメタアナリシス。 国立がん研究所のジャーナル。 2009; 101:256-266.
4. Chan AT, Giovannucci EL, Meyerhardt JAら、アスピリンおよび非ステロイド性抗炎症薬の長期使用と大腸癌のリスクについて。 JAMA. 2005;294:914-923.
5. Rothwell PM, Wilson M, Elwin C-E, et al. Long-term effect of aspirin on colorectal cancer incidence and mortality: 20-year follow-up of five randomised trials.アスピリンの大腸癌の発生率と死亡率に対する長期的効果。 ランセット(The Lancet) . 2010年10月22日
6. Burn J, Bishop T, Mecklin JP, et al. リンチ症候群の大腸新生に対するアスピリンまたはレジスタントスターチの効果。 New EnglandJournal of Medicine. 2008; 359: 2567-2578.
7. Chan AT, Ogino S, Fuchs CS, et al. Aspirin use and survival after diagnosis of colorectal cancer.大腸癌の診断後のアスピリン使用と生存率。 米国医師会雑誌。 2009; 302: 649-658.
8. Fuchs C, Meyerhardt d, Helseltine K, et al. Stage IIIの結腸癌患者の生存に対するアスピリン定期使用の影響。 インターグループ試験CALGB89803からの知見。 Liao X, Lochhead P, Nishihara R, et al. Aspirin use, tumor PIK3CA mutation, and colorectal-cancer survival.アメリカ臨床腫瘍学会2005; Abstract #3530.
9. Liao X, Lochhead P, Nishihara R, et al.アスピリンの使用、腫瘍PIK3CA変異、大腸癌の生存率. ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン。 2012; 367: 1596-1606.
10. Ng K, Meyerhardt J, Chan A, et al. Stage III Colon Cancer Patients in Aspirin and COX-2 Inhibitor Use（ステージIIIの結腸癌患者におけるアスピリンとCOX-2阻害剤の使用）. ジャーナル・オブ・ナショナル・キャンサー・インスティチュート（Journal of National Cancer Institute. (2015) 107 (1): dju345 doi: 10.1093/jnci/dju345.
11. Cuzick J, Thorat MA, Bosetti C. et al. Estimates of benefits and harms of prophylactic use of aspirin in the general population.一般集団におけるアスピリンの予防的使用について。 Annals of Oncology. 10,2014 doi:10.1093/annonc/md
12. Burn J, Gerdes A-M, Macrae F et al. 遺伝性大腸がんキャリアにおけるがんリスクに対するアスピリンの長期効果：CAPP2無作為化対照試験からの解析。 Lancet. Early online publication October 28, 2011.
13. Tan X-L, Reid Lombardo KM, Bamlet WR, Robinson DP, Anderson K, Petersen GM.など。 アスピリン、非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）、アセトアミノフェンと膵臓癌のリスク。 米国癌研究協会（AACR）の第102回年次総会（2011年4月2日～6日、フロリダ州オーランド）で発表。 Abstract 1902.
14. Nishihara R, Lochhead P, Kuchiba A, et al. Aspirin Use and Risk of Colorectal Cancer According to BRAF Mutation Status（アスピリン使用とBRAF変異状態による大腸がんリスク）。 JAMA. 2013; 309(24): 2563-2571.
15. Cook NR, Lee IM, Zhang SM, et al. Alternate day, low-dose aspirin and cancer risk.アスピリン使用と大腸がんリスク: 無作為化試験の長期観察フォローアップ。 Annals of Internal Medicine. 2013; 159(2): 77-85.