私が製薬業界以外の人から最もよく受ける質問の1つは、ジェネリック医薬品は本当に先発品と同じなのかということです。 私の答えはいつも同じで、「はい、同じです」です。 しかし、今、例外が起きているので、少し修正しなければならないでしょう。 更新：コメント欄にさらなる例外が現れています。
残念ながら、この場合、「今すぐ」は「過去5年間」を意味することが判明しました。 ここで問題なのは、抗うつ薬として知られるブプロピオン（商品名ウェルブトリン）である。 2006年にこの薬のジェネリックが発売され、FDAの通常の審査を通った。 ジェネリック医薬品の場合、生物学的同等性、つまり、最初に承認された薬剤や製剤と同じ成分を同じように供給できるかどうかが大きな問題となります。
ブプロピオン/ウェルブトリンについては、150mgと300mgという2つの承認用量があるため、このケースは複雑です。 高用量は発作のリスクと関連しており、そのためFDAは試験の免除を認め、代わりに150mgのデータから外挿したのです。 そして、ちょうどこの頃から赤信号が灯り始めたのです。 300mgのジェネリック医薬品に問題があるという報告が、ほとんど即座にFDAに届き始めたのです。 多くの場合、これらの問題（有効性の欠如や副作用の増加）は、患者が元のブランド製剤に戻したときに解決された。
しかし当時、このリンクにあるように、うつ病（および抗うつ薬治療）の複雑な臨床経過から、FDAは報告された問題を2つの300mg製品の違いのせいにはできないと判断したのです。 9883>
The FDAは、ブプロピオンXL 300mg（テバ社）の後発品を、ウェルバトリンXL 300mgと生物学的に同等であり治療上も同等（互換性がある）であると考えているのです。 これら2つの製剤の薬物動態プロファイルにはわずかな違いがありますが、確立された同等性の境界線から外れておらず、有効性が知られている他のブプロピオン製剤と異なるものではありません。 大うつ病の再発性については、後発品に切り替えた後に効果がなかったという報告に対して、科学的に合理的な説明が可能である。 切り替え後に報告された副作用（頭痛、消化器系障害、疲労、不安など）は比較的少数で、ほとんどの臨床試験において薬剤群およびプラセボ群で報告される典型的な薬物有害事象でした。 .
しかし、これについては考えを改めたようです。 報告は引き続き寄せられ、Teva が販売するジェネリック医薬品（Impax Pharmaceuticals が製造）に最も多く関連していたようです。 上に引用したFDAのページは、日付は不明ですが、2007年末くらいのものだと思われます。 結局のところ、FDAは当時、Teva社に対して、300mgの製品で不足している生物学的同等性試験を実施するよう求めていたのです。 このページのQ12参照：
FDA は2007年を通して市販後報告書のレビューを続けました。 2007年11月、FDAは有効性の欠如に関する報告を考慮し、Impax/Teva社に対し、Budeprion XL 300mgとWellbutrin XL 300mgを直接比較する生物学的同等性試験を実施するよう要請しました。 試験計画書では、Wellbutrin XL 300 mgからBudeprion XL 300 mgに変更した後に問題を報告した患者を登録することが規定されました。 Impax/Teva社はこの試験を開始しましたが、患者さんを登録する努力をしたにもかかわらず、相当数の影響を受けた患者さんを登録できなかったと報告し、2011年末に試験を終了しました。
当局は、問題の報告を受け続けていたようですが、結局は独自の試験を実施することに決めたので、これは珍しい動きです。 2010年、生物学的同等性データの取得に対する公衆衛生上の関心から、FDAはBudeprion XL 300 mgとWellbutrin XL 300 mgを比較する生物学的同等性試験のスポンサーとなることを決定しました。 FDAが後援したこの試験では、24名の健康な成人ボランティアが登録され、空腹時の条件下で2つの医薬品の吸収速度とその程度が調査されました。 2012年8月に結果が明らかになったその研究では、ブデプリオンXL 300mgはウェルブトリンXL 300mgとの生物学的同等性を実証できませんでした。
そのFDA後援の研究は、最近のアイマファックス/テバ社の300mg製品の市場撤退の決定につながったものです。 その150mgの用量はまだ承認されており、（上記のような小さいながらも現実的なPKの違いはあるものの）トラブルの報告が増えるようなことはないようです。 また、300mgのブプロピオン／ウェルブトリンのジェネリック医薬品が他に4種類出ていますが、これも問題はないようです。
ここで言っている差はどの程度なのでしょうか？ 薬の血中濃度を測定する際に使われる測定法がいくつかあります。 ある投与量で見られる最大濃度であるCmaxと、その最大濃度が発生する時間であるTmaxがありますね。 また、血中濃度を時間に対してプロットすると、AUC（曲線下面積）が得られ、これはある投与量による総曝露量を示す指標となる。 例えば、吸収の早い薬物はTmaxが早く、Cmaxが大きくなりますが、その濃度はすぐに下がるので、同じ薬物（同じ公称量）をよりゆっくりと長い時間かけて投与した場合よりもAUCが低くなる可能性があります。 さらに面白いことに、薬によってはCmax値をどれだけ高くできるかで効能が決まるものもあれば、AUCをどれだけ大きくできるかで効能が決まるものもあるのです。 ブプロピオン／ウェルブトリンの場合、さらに複雑な問題があります。薬効の一部は、投与後に肝臓でさらに生成される代謝物によるもので、その代謝物にも独自のPKプロファイルがあります。
ですからこのケースでは、AUCは低いほうに外れただけだということがわかりました。 FDAは統計的な90%信頼区間を、先発品と比較して80～125%の間に収めることを求めており、このケースでは90%CIは77～96%でした。 Cmaxも確かに低く、90%CIは先発品の65-87%でした。 また、代謝物の数値は出していませんが、こちらも同様に基準を満たせなかったとしています。
私の考えでは、他のジェネリック医薬品が承認されるまで、FDAは有害事象の報告を抗うつ剤に関する通常の騒がしい臨床状況として考慮し、その時点で、問題がImpax/Teva製品に集中していることが明らかになったのだと考えています。 なぜもっと早く気がつかなかったのか」という疑問に対するFDAの対応はこうです：
Q17.FDAはどのように対応したのでしょうか？ 振り返ってみて、ブデプリオンXL300mgの承認と継続的なモニタリングに関するFDAの判断は適切でしたか
A17. ブデプリオンXL300mgの生物学的同等性の研究において、より慎重でないアプローチであれば、より早くデータを明るみに出すことができたかもしれません。
ブプロピオンは発作のリスクと関連しており、これが、初期のブデプリオンXL生物学的同等性試験に関するFDAの慎重なアプローチの基礎となりました。 今にして思えば、この外挿はブデプリオンXL300mgの生物学的同等性に関して正しい結論を導き出すものではなかったことが明らかです。 また、FDAは、ブプロピオンを含有する薬剤の発作関連リスクについて、今日でははるかに多くの知識を持っています。 もちろん、2007年のスポンサー主導の試験で採用された試験デザインは、FDAが要求したものでした。 しかし、Tevaは、その試験を募集し、完了させるのに、決して楽観的ではなかったようです。 ジェネリック医薬品に切り替えても問題が起きず、科学のためにもう一度同じことを経験しようとする患者を十分に集められなかった可能性があります。 全体として、私は、FDAが事態をこれほど長く放置したことの責任はより大きいと思いますが、非難すべき点はたくさんあります。
それでも、Forbesのこの投稿は不必要な過呼吸に満ちていると思います。 これを読むと、FDAが当初、発作のリスクを理由に、このケースでの300mgテストの要件を免除したことを知らないでしょう。 高用量での試験を行わないことで、FDAは患者をモルモットにしているという一文がありますが、300mgの試験で患者に害を及ぼせば、当時は同じようなことが起こるように見えたのでしょう。 また、他の300mgのジェネリック製剤が有害事象報告の増加と関連していないように見えることも知らないでしょう。
そして、その投稿は、これらの生物学的同等性試験がメーカーに任されている方法を多くしています。 しかし、それを変えたいのであれば、（1）FDAにもっと高いレベルの資金を提供し、（2）ジェネリック医薬品の切り替えが起こるまでもっと長く待たなければならないでしょう。 ジェネリックメーカーは、市場に投入したいので、可能な限り早い段階でこれらのテストを実施します。 しかし、FDAは、そのようなインセンティブを全く持っていません。 FDAのインセンティブは、「承認するな-問題が起きるかもしれない」と「絶対に承認しろ-利益を逃すかもしれない」の間で揺れ動くのです。 この場合、FDAはもっと早く、もっと強力に、最後の砦としての機能を発揮するべきだったと思います。 しかし、それは私が今いる場所で言うのは簡単なことです。 毎日毎日、騒々しい有害事象のレポートが大量に送られてくるのを見る必要はないのですから。 もし、そのような報告にいちいち即座に対応するのであれば、市場に出回る薬はなくなってしまう。 中道はあるのですが、なかなか難しいですね。