La Universidad de Harvard y Deerfield Management han anunciado hoy la selección de un primer proyecto para su financiación en el marco de la alianza Lab1636 R&D, que tiene como objetivo avanzar en las innovaciones prometedoras de los laboratorios de la Universidad hacia el desarrollo clínico de nuevas terapias. El proyecto surge del laboratorio de David Ginty, catedrático de neurobiología Edward R. y Anne G. Lefler en el Instituto Blavatnik de la Facultad de Medicina de Harvard (HMS) e investigador del Instituto Médico Howard Hughes. Lauren Orefice fue investigadora postdoctoral en el laboratorio de Ginty y ahora es profesora adjunta de genética en la HMS y en el Hospital General de Massachusetts. En una sesión de preguntas y respuestas, Ginty y Orefice hablan de sus recientes avances en la identificación de posibles tratamientos para la hipersensibilidad al tacto que suelen presentar las personas con trastornos del espectro autista (TEA), y de sus esperanzas de seguir innovando en neurociencia.
Q&A
David Ginty y Lauren Orefice
OTD: ¿Cómo experimentan las personas la hipersensibilidad al tacto?
GINTY: Bueno, la verdad es que no sabemos muy bien cómo lo experimentan. Sí sabemos que en ciertos trastornos, entre ellos el autismo, el tacto ligero puede ser altamente aversivo. De hecho, hay varios ejemplos de trastornos en los que vemos una sobrerreactividad al tacto; una persona reaccionará de forma anormal a lo que usted y yo consideraríamos estímulos táctiles inocuos. Para un gran número de personas con autismo, el tacto ligero puede ser aversivo, y el tacto normal, de desarrollo, también puede ser aversivo. Nos referimos a este fenómeno con términos como «evitación táctil» y «defensividad táctil»
OREFICIO: Las personas con TEA a menudo describen que ciertos tipos de ropa pueden picar o ser difíciles de llevar. Incluso los cortes de pelo pueden ser realmente difíciles de manejar para las personas, y hay ciertos barberos o peluqueros a los que acuden. Cosas como las inclemencias del tiempo, la lluvia intensa, pueden ser realmente abrumadoras o aterradoras para algunas personas. Para la mayoría de nosotros, no solemos ser conscientes del hecho de que estamos sentados en una silla, llevando un jersey, y el aire acondicionado está encendido, etcétera. Pero para algunas personas con autismo, algunos de estos aspectos táctiles de su entorno se sienten más presentes, o más profundos, como si el volumen estuviera subido.
GINTY: Curiosamente, no sólo vemos esta sensibilidad táctil en el TEA. En otros trastornos como el dolor neuropático, que puede ser causado por la quimioterapia, la diabetes o el daño que afecta al sistema somatosensorial, el tacto ligero también puede ser aversivo. Puede ser doloroso.
OTD: Para las personas que nacen con esto, desde el punto de vista del desarrollo, ¿cómo se desarrolla a largo plazo?
OREFICE: Este es, creo, un aspecto realmente importante de lo que David y yo hacemos en nuestros laboratorios, y sobre lo que seguimos haciendo preguntas. Estamos tratando de entender cómo un sentido anormal del tacto impacta en el cerebro y, en última instancia, en los comportamientos sociales complejos.
GINTY: Creemos que el tacto es el primer sentido que se desarrolla. El primer intercambio social entre un bebé y sus padres se produce a través del sentido del tacto. Se podría decir que el tacto es donde comienza el desarrollo social. Es fascinante que una serie de estudios en humanos, primates no humanos y otros animales hayan sugerido que el tacto normal es necesario para el desarrollo de los procesos cognitivos normales.
En nuestros propios estudios con ratones, descubrimos que si se introduce en el desarrollo una lesión genética que provoca una sobrerreactividad táctil en el sistema nervioso periférico, los animales también muestran alteraciones en el comportamiento: un comportamiento de ansiedad bastante profundo, por ejemplo, y algunos comportamientos aberrantes de interacción social. Por otro lado, si las mismas lesiones genéticas se introducen en ratones adultos jóvenes, los animales siguen mostrando la sobrerreactividad táctil, pero no muestran un comportamiento similar a la ansiedad. Así que hay un profundo vínculo entre el desarrollo del tacto y la reactividad táctil y la adquisición de un comportamiento normal.
OTD: Así que la esperanza y la hipótesis es, presumiblemente, que si se puede abordar lo que está sucediendo en los nervios periféricos en la ventana de desarrollo correcta, puede ser capaz de prevenir este tipo de cosas que aparecen en el camino.
OREFICE: Exactamente. Creemos que hay una necesidad crítica de una entrada táctil normal durante un período temprano del desarrollo. Nos gustaría ser capaces de identificar esa ventana crítica, para tratar la hiperreactividad táctil en los niños pequeños.
GINTY: Nuestro pensamiento es que, incluso en la edad adulta, la prevención de la hiperreactividad táctil y, por lo tanto, la evitación táctil y la actitud defensiva sería muy beneficiosa. Pero nuestra hipótesis es que si pudiéramos tratarla en el desarrollo, entonces también podría tener una consecuencia a largo plazo de mejorar la ansiedad y posiblemente incluso los comportamientos de interacción social más adelante en la vida.
OTD: ¿Cree que un tratamiento para reducir la sobrerreactividad táctil se tomaría de por vida, o durante los periodos críticos del desarrollo?
GINTY: No lo sabemos. El tratamiento a largo plazo que comienza temprano es algo bueno para los modelos animales de TEA. Así que, basándonos en nuestros estudios con ratones, podríamos especular que los mayores beneficios vendrían del tratamiento de la sobrerreactividad táctil a largo plazo. Pero eso está realmente en el aire, porque los estudios en humanos aún no se han hecho.
OREFICE: Si estamos especulando, podemos imaginar que además de mejorar el sentido del tacto en el desarrollo, un futuro tratamiento también podría mejorar los síntomas agudos en las personas que están más allá de este período crítico. Suponiendo que una persona sepa que va a participar en una situación especialmente estresante, como un cóctel, quizás podríamos amortiguar un poco estas entradas externas para el ámbito táctil. Pero tenemos un largo camino por delante.
OTD: Como investigador, ¿cómo sabe cuándo es el momento de comprometerse con un socio corporativo?
GINTY: Para mí, es bastante fácil. Mi laboratorio, mis postdoctorados y estudiantes de doctorado, están interesados en comprender la biología básica y desarrollar nuevas ideas o principios que surjan de ese trabajo, revelando nuevas oportunidades. El desarrollo de fármacos y todo lo que conlleva no es nuestro objetivo, ni nuestro punto fuerte. Identificar variantes químicas y candidatos a fármacos, probar su actividad, hacer análisis de farmacodistribución, farmacodinámica, definir modos óptimos de administración y mediciones de seguridad, son tareas que requieren mucho trabajo y son caras. Esos detalles realmente especializados del desarrollo y la optimización de los fármacos los aborda mejor, al menos en nuestro caso, una empresa dedicada a ello para ganarse la vida.
Es la primera vez que mi laboratorio ha sido capaz de llevar algo tan lejos y tan prometedor. Y se necesitó un postdoc con mucho talento en el laboratorio – Lauren – para hacerlo realidad. Ahora, es el momento perfecto para que saquemos este trabajo de nuestros laboratorios y del ámbito de la biología básica y los descubrimientos y lo dirijamos hacia la utilidad clínica con el Lab1636.
OTD: ¿Qué más tiene que pasar para que los conocimientos de su laboratorio beneficien a los pacientes?
GINTY: Bueno, hay mucho espacio entre la identificación de un mecanismo fisiopatológico en un modelo de ratón y la comprensión de si es relevante en un humano. Esto presenta un caso fuerte para los esfuerzos de colaboración entre los científicos clínicos y los científicos básicos.
Si este trabajo va a ser traducido, y vamos a avanzar hacia los ensayos clínicos, tenemos que tener mediciones fiables en los seres humanos, especialmente los niños pequeños, por lo que es otra pieza que esperamos lograr, con nuestros colaboradores clínicos.
OREFICE: No asumimos que todas las personas con autismo tienen una profunda sobrerreactividad táctil. Así que parte de lo que estamos haciendo ahora con nuestros colaboradores en el Beth Israel y el Hospital Infantil de Boston es tratar de encontrar una métrica cuantitativa y objetiva de la sobrerreactividad somatosensorial. Si podemos hacerlo en adultos, y también en edades más tempranas, nos ayudará a identificar qué pacientes presentan sobrerreactividad táctil y, por tanto, pueden beneficiarse de este tipo de tratamiento.
OTD: ¿Cómo surgió la relación con el Laboratorio1636 de Deerfield?
Relación
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La alianza R&D permitirá que «las innovaciones prometedoras avanzar más allá de sus raíces en el laboratorio’
Harvard lanzará un centro para la investigación del autismo
Creado con una donación de 20 millones de dólares de K. Lisa Yang y Hock E. Tan, la iniciativa pretende desentrañar la biología básica del autismo y los trastornos relacionados
GINTY: La Oficina de Desarrollo Tecnológico aquí en Harvard es magnífica. Este grupo fue clave para sacar adelante nuestro proyecto porque son los que tienen conocimiento de quién estaría interesado en traducir el trabajo. Comprendieron lo que había que hacer para presentar un caso convincente y quién, en la industria, estaría interesado en el trabajo y tendría la capacidad de hacerlo avanzar a mayor escala. Fueron increíbles a la hora de establecer conexiones y transmitir el mensaje de nuestros hallazgos. Así que en muchos sentidos, la oficina de desarrollo tecnológico realmente – brilla aquí, diría yo.
OTD: Desde su perspectiva, ¿cómo ha sido la trayectoria, desde el descubrimiento hasta la traducción?
GINTY: La razón por la que hemos podido llevar nuestro trabajo hasta este punto es que hemos desarrollado una gran capacidad en genética, electrofisiología y utilizando el ratón como sistema modelo, lo que nos ha permitido preguntarnos por el locus de la disfunción que explica la sobrerreactividad táctil en los modelos de TEA: ¿Es un trastorno de la médula espinal? ¿Es un trastorno del sistema nervioso periférico? ¿La disfunción en el cerebro explica la sobrerreactividad al tacto? ¿Qué células nerviosas o neuronas son las afectadas y por qué? Estamos especialmente preparados para hacer este tipo de preguntas. Y eso es algo que hemos estado construyendo durante 20 años.
Hace unos tres años, el trabajo de Lauren y sus colegas en el laboratorio dejó claro que podría haber formas de dirigirse al sistema nervioso periférico para revertir la sobrerreactividad al tacto en los TEA. Debido a esta nueva oportunidad terapéutica, el Acelerador Biomédico Blavatnik y los mecanismos de financiación Q-FASTR se volvieron muy convincentes. El trabajo ofrecía una verdadera oportunidad de traslación que nos entusiasmaba. Y, una vez más, estábamos en una posición única para preguntar sobre la posibilidad de trasladar los hallazgos. El apoyo financiero del Acelerador Blavatnik y de Q-FASTR, así como una subvención de la Fundación Simons, fueron fundamentales para ayudarnos a definir un enfoque farmacológico de prueba de principio destinado a tratar la hiperreactividad táctil. Estos fondos permitieron que el proyecto avanzara hasta un punto en el que resultaba convincente que una empresa externa invirtiera los recursos y capacidades adicionales necesarios para llevar adelante el trabajo.
OTD: ¿Qué esperanzas tiene usted, tanto para este proyecto como en un sentido más amplio?
GINTY: Pues es sencillo. Sería un sueño hecho realidad si pudiéramos ayudar a mejorar la calidad de vida de las personas con autismo, y también de sus cuidadores.
OREFICE: Es difícil, cuando eres un científico básico, saber cuándo has encontrado algo que podría ser realmente beneficioso para la salud humana. Pero cuando te das cuenta de que puedes ayudar a la gente y mejorar su experiencia del mundo, es muy gratificante. Me motiva a continuar con la investigación básica. Así que a medida que nuestro proyecto se traslada al laboratorio 1636, mi laboratorio y el de David seguirán planteando más cuestiones biológicas básicas para entender los mecanismos por los que se produce la sobrerreactividad táctil.
GINTY: También hay millones de personas con dolor crónico, con opciones de tratamiento limitadas. Nuestra dependencia de los opioides ha sido muy problemática por razones obvias. De cara al futuro, mi laboratorio está profundizando en la comprensión de la biología molecular de todos los subtipos de neuronas sensoriales. Soy optimista y creo que en los próximos años, además de la estrategia para reducir la sobrerreactividad táctil, se revelarán nuevas dianas farmacológicas en las neuronas periféricas que nos permitirán pensar en nuevas formas de tratar el dolor crónico. Tal vez, con el tiempo, este enfoque nos ayude a dejar de depender clínicamente de los agonistas opioides mu.
OTD: ¿Su perspectiva es diferente ahora que ha pasado por este tipo de experiencia traslacional? David, te he oído hablar de la búsqueda de nuevas dianas farmacológicas, ¿es algo en lo que habrías pensado hace cinco años de la misma manera?
GINTY: Para mí, sí, creo que habría sido. Pero una diferencia ahora es que la tecnología ha avanzado hasta el punto, especialmente con la secuenciación profunda, de que las nuevas dianas farmacológicas potenciales se nos hacen evidentes. Mi experiencia en este proyecto me entusiasma con la posibilidad de aprovechar nuestros conocimientos sobre la biología del sistema nervioso periférico y las dianas farmacológicas en las propias neuronas sensoriales para definir nuevos enfoques terapéuticos. Eso me parece convincente. Creo que en los próximos cinco o siete años va a haber mucho margen para establecer nuevas asociaciones con enfoques paralelos o complementarios, no sólo para tratar los trastornos relacionados con la hiperreactividad al tacto, sino también para la sensación de dolor.
OREFICE: Ha cambiado mi perspectiva en muchos sentidos. Cuando empezamos estos proyectos en ratones hace unos cinco años, no teníamos ni idea de lo que íbamos a encontrar. Y nos han sorprendido y animado mucho los hallazgos, las sólidas observaciones que hemos hecho.
Lo que más me ha enseñado es a seguir tu ciencia, a escuchar los datos y a rodearte de gente realmente inteligente y capaz, incluida la gente de la Oficina de Desarrollo Tecnológico, que puede ver tu investigación desde perspectivas diferentes a las que normalmente podrías ver. Eso puede transformar todo lo que estás haciendo y elevar tu trabajo a un ámbito completamente nuevo.
Hay algo realmente especial en estar en Harvard para este tipo de trabajo. Estando aquí, en el entorno adecuado, y con grandes colaboradores, hemos podido encontrar una biología realmente interesante que esperamos que en última instancia ayude a los humanos.