Introduction
Bile is een fysiologische waterige oplossing geproduceerd en uitgescheiden door de lever. Het bestaat hoofdzakelijk uit galzouten, fosfolipiden, cholesterol, geconjugeerde bilirubine, elektrolyten en water. De gal wordt in een reeks kanalen door de lever geleid en verlaat de lever uiteindelijk via de gemeenschappelijke leverbuis. Via dit kanaal stroomt de gal in de galblaas, waar hij wordt geconcentreerd en opgeslagen. Wanneer de galblaas wordt gestimuleerd door het hormoon cholecystokinine (CCK), trekt deze samen, waardoor de gal door de cystic duct en in de galbuis wordt geduwd. Tegelijkertijd ontspant de kringspier van Oddi zich, waardoor de gal in het lumen van de twaalfvingerige darm terechtkomt. Ook het hormoon secretine speelt een belangrijke rol bij de galstroom naar de dunne darm. Door de biliaire en pancreaskanaalcellen te stimuleren bicarbonaat en water af te scheiden in reactie op de aanwezigheid van zuur in de twaalfvingerige darm, vergroot secretine het volume gal dat de twaalfvingerige darm binnenkomt. In de dunne darm vergemakkelijken galzuren de vertering en absorptie van vetten. Slechts ongeveer 5% van deze galzuren wordt uiteindelijk uitgescheiden. Het merendeel van de galzuren wordt efficiënt uit het ileum geabsorbeerd, in de poortader afgescheiden en naar de lever teruggevoerd in een proces dat enterohepatische recirculatie wordt genoemd.
Vorming
Bile
Bile wordt geproduceerd door hepatocyten en vervolgens gemodificeerd door de cholangiocyten die de galwegen bedekken. De productie en secretie van gal vereisen actieve transportsystemen binnen de hepatocyten en cholangiocyten, naast een structureel en functioneel intacte galwegenstelsel. In eerste instantie produceren hepatocyten gal door geconjugeerde bilirubine, galzouten, cholesterol, fosfolipiden, eiwitten, ionen en water uit te scheiden in hun canaliculi (dunne buisjes tussen aangrenzende hepatocyten die uiteindelijk samenkomen om galwegen te vormen). Het canaliculaire membraan van de hepatocyt is het belangrijkste galafscheidingsapparaat dat de intracellulaire organellen, het cytoskelet van de hepatocyt en de dragereiwitten bevat. De transporteiwitten in het canaliculaire membraan transporteren galzuur en ionen. Transporter-eiwitten in het canaliculaire membraan gebruiken energie om moleculen tegen concentratiegradiënten in de gal af te scheiden. Door dit actieve transport worden osmotische en elektrochemische gradiënten gevormd. Wanneer geconjugeerde galzouten de canaliculus binnenkomen, volgt water door osmose. De elektrochemische gradiënt zorgt voor de passieve diffusie van anorganische ionen zoals natrium. De belangrijkste stimulans voor de vorming van gal is de passage van geconjugeerde galzouten in de biliaire canaliculus. De totale galstroom per dag bedraagt ongeveer 600 ml, waarvan 75% afkomstig is van hepatocyten en 25% van cholangiocyten. Ongeveer de helft van de hepatocytencomponent van de galstroom (ongeveer 225 ml per dag) is galzoutafhankelijk, en de andere helft is galzoutonafhankelijk. Osmotisch actieve soluten zoals glutathion en bicarbonaat bevorderen de galzoutonafhankelijke galstroom.
Canaliculi legen de gal in ductules of cholangioles of kanalen van Hering. De ductulen staan in verbinding met interlobulaire galwegen, die vergezeld worden door vertakkingen van de poortader en de leverslagader die portale triades vormen. De gal wordt vervolgens gemodificeerd door ductulaire epitheelcellen tijdens de passage door de galwegen. Deze cellen, de zogenaamde cholangiocyten, verdunnen en alkaliseren de gal via hormoongereguleerde absorptie- en secretieprocessen. De cholangiocyten hebben receptoren die de bicarbonaatrijke ductulaire galstroom moduleren, die door hormonen wordt geregeld. Deze receptoren omvatten receptoren voor secretine, somatostatine, cystische fibrose transmembraan geleidingsregelaar (CFTR), en chloride-bicarbonaat wisselaar. Wanneer secretine bijvoorbeeld receptoren in de cholangiocyt stimuleert, wordt een cascade op gang gebracht die het CFTR-chloridekanaal activeert en de uitwisseling van bicarbonaat voor chloride mogelijk maakt. Somatostatine daarentegen remt de cAMP-synthese in de cholangiocyten, hetgeen het tegenovergestelde effect heeft. Terwijl bombesine, vasoactief intestinaal polypeptide, acetylcholine en secretine de galstroom bevorderen, remmen somatostatine, gastrine, insuline en endotheline de stroom.
Galzuren
Het katabolisme van cholesterol door hepatocyten resulteert in de synthese van de twee belangrijkste primaire galzuren, cholzuur en chenodeoxycholzuur. Dit proces verloopt in meerdere stappen, waarbij cholesterol 7alfa-hydroxylase als snelheidsbeperkend enzym fungeert. Primaire galzuren worden door bacteriën in de dunne darm gedehydroxyleerd, waarbij respectievelijk de secundaire galzuren deoxycholzuur en lithocholzuur worden gevormd. Zowel primaire als secundaire galzuren worden door de lever geconjugeerd met een aminozuur, hetzij glycine of taurine. Geconjugeerde galzuren staan bekend als galzouten. Galzouten remmen cholesterol 7alpha-hydroxylase, waardoor de synthese van galzuren afneemt. Ondanks de verhoogde oplosbaarheid van galzouten in water, zijn het over het algemeen amfipathische moleculen. Door deze kritische eigenschap kunnen zij effectief lipiden emulgeren en micellen vormen met de producten van de lipide-vertering. De galzurenpool wordt hoofdzakelijk in stand gehouden via de enterohepatische circulatie en, in geringe mate (ongeveer 5%), door de hepatische synthese van galzuren, zolang het dagelijkse fecale verlies van galzuren niet meer bedraagt dan 20% van de pool.