De GABAA receptor is het belangrijkste moleculaire doelwit voor de werking van vele drugs in de hersenen
Daaronder zijn benzodiazepines, intraveneuze en vluchtige anesthetica en mogelijk ethanol. Benzodiazepine-receptorbindingsplaatsen copureren met de GABA-bindingsplaatsen. Bovendien worden benzodiazepinereceptoren geïmmunoprecipiteerd met antilichamen die werden ontwikkeld om het eiwit te herkennen dat de GABA-bindingsplaats bevat. Dit wijst erop dat de benzodiazepine-receptor een integraal onderdeel is van het GABAA-receptor-Cl-kanaal-complex.
Benzodiazepine-agonisten vertegenwoordigen de nieuwste groep middelen in de algemene klasse van depressiva, waartoe ook barbituraten behoren, die anticonvulsieve, anxiolytische en sedatief-hypnotische activiteit vertonen. Bekende voorbeelden zijn diazepam en chloordiazepoxide, die vaak worden voorgeschreven vanwege hun angstremmende werking. Het werkingsmechanisme van benzodiazepine-agonisten is het versterken van de GABA-erge transmissie. Uit elektrofysiologische studies is bekend dat deze benzodiazepinen de frequentie van kanaalopening als reactie op GABA verhogen, hetgeen hun farmacologische en therapeutische werking verklaart. Bovendien is de benzodiazepine-locatie allosterisch gekoppeld aan de barbituraat- en picrotoxine-locaties. Benzodiazepinereceptoren zijn heterogeen wat hun affiniteit voor bepaalde liganden betreft. Een grote verscheidenheid van niet-benzodiazepinen, zoals de β-carbolinen, cyclopyrrolonen en imidazopyridinen, binden zich ook aan de benzodiazepine-locatie.
Barbituraten vormen een andere klasse van geneesmiddelen die gewoonlijk therapeutisch worden gebruikt voor anesthesie en controle van epilepsie. Fenobarbital en pentobarbital zijn twee van de meest gebruikte barbituraten. Fenobarbital wordt sinds 1912 gebruikt voor de behandeling van patiënten met epilepsie. Pentobarbital is ook een anticonvulsivum, maar het heeft sederende bijwerkingen. Barbituraten in farmacologische concentraties verhogen allosterisch de binding van benzodiazepinen en GABA aan hun respectieve bindingsplaatsen. Metingen van de gemiddelde kanaalopeningstijd laten zien dat barbituraten werken door het aandeel kanalen dat zich opent in de langste open toestand (9 msec) te verhogen, terwijl het aandeel dat zich opent in de kortere open toestanden (1 en 3 msec) wordt verminderd, wat resulteert in een algehele toename van de gemiddelde kanaalopeningstijd en de Cl-flux .
Kanaalblokkers, zoals de convulsieve verbinding picrotoxine, veroorzaken een afname van de gemiddelde kanaalopeningstijd. Picrotoxine werkt door bij voorkeur kanalen te openen in de kortst open toestand (1 msec). Zowel picrotoxine als barbituraten lijken dus in te werken op het gating proces van het GABAA receptor kanaal, maar hun effecten op de open toestand zijn tegengesteld aan elkaar. Experimentele convulsiva zoals pentylenetetrazol en het kooiconvulsivum t-butylbicyclofosforothionaat (TBPS) werken op een vergelijkbare manier als picrotoxine, door de permeabiliteit van het Cl-kanaal te verhinderen. Het antibioticum penicilline is een kanaalblokker met een netto negatieve lading. Het blokkeert het kanaal door een wisselwerking met de positief geladen aminozuurresiduen in de kanaalporie, waardoor de passage van Cl- door het kanaal wordt afgesloten.
Er zijn talrijke studies verricht naar de rol van GABAA-receptoren bij anesthesie. Een aanzienlijke hoeveelheid bewijsmateriaal werd verzameld om aan te tonen dat algemene anesthetica, met inbegrip van barbituraten, vluchtige gassen, steroïden en alcoholen, de GABA-gemedieerde Cl-geleiding versterken. Een juiste beoordeling van dit verschijnsel vereist niet alleen een gedragstest van de verdoving, maar ook in vitro modellen voor de bestudering van de receptorfunctie. In dit verband zijn niet alleen elektrofysiologische methoden, maar ook neurochemische metingen van Cl- flux en ligandbinding nuttig gebleken. Zo bestaat er bijvoorbeeld een sterke positieve correlatie tussen de potentie van anesthetica en de stimulatie van GABA-gemedieerde Cl-opname. Dit wordt gezien met barbituraten en verdovingsmiddelen in andere chemische klassen.
Vergelijking van ligand-gated ionkanalen die variëren in gevoeligheid voor verdovingsmodulatie, met behulp van de chimera en site-directed mutagenese aanpak, heeft twee aminozuren geïdentificeerd in de membraan-spanning domeinen die kritisch zijn voor verdovingsgevoeligheid. Er is direct bewijs gerapporteerd van een verhoging van de werking van de GABAA-receptor door ethanol, gemeten met elektrofysiologische technieken of door agonist-gemedieerde Cl-flux. De overeenkomst tussen de werking van ethanol en sedatieve geneesmiddelen zoals benzodiazepinen en barbituraten die de werking van GABA’s versterken, suggereert dat ethanol sommige van zijn effecten kan uitoefenen door de functie van GABAA-receptoren te versterken. De versterking van de GABAA-receptorfunctie door ethanol lijkt afhankelijk te zijn van het geteste celtype en de testmethode. Dit suggereert dat de interactie met ethanol specifiek kan zijn voor bepaalde receptorsubtypen en/of dat het om een indirecte werking kan gaan.