Ouch: verlichting van chronische pijn zou geweldig zijn als het zou werken zonder patiënten slaperig te maken.Punchstock Er is een medicijn gevonden dat chronische pijn behandelt bij muizen, zonder de gebruikelijke pijnstiller-bijwerkingen van sedatie, verslaving of het ontwikkelen van tolerantie.
Of de verbinding hetzelfde effect heeft bij mensen valt nog te bezien, maar onderzoekers benaderen het doel van het geneesmiddel met “voorzichtig optimisme”.
De verbinding komt uit een bekende klasse van geneesmiddelen, de benzodiazepinen, die op grote schaal worden gebruikt voor sedatie of om angst te behandelen. Benzodiazepinen werken in op hersenbanen die betrokken zijn bij pijnperceptie, maar zijn niet erg effectief gebleken bij het verlichten van pijn. Een team onder leiding van Hanns Ulrich Zeilhofer van de Universiteit van Zürich in Zwitserland wilde weten waarom.
Zij testten eerst diazepam – algemeen bekend als valium – door het in te spuiten in de ruggengraat van muizen. De ruggengraat is een van de directe pijnwegen van het lichaam, dus het blokkeren van pijnsignalen hier zou kunnen helpen bij het voorkomen van bijwerkingen die optreden wanneer een geneesmiddel de hersenen raakt. In dit systeem vonden de onderzoekers dat diazepam inderdaad de pijn kon verlichten – muizen die ofwel een pijnlijke injectie ondergingen of een zenuw werden afgeknepen om chronische pijn te simuleren, hadden er minder last van als ze de ruggengraatinjecties kregen.
Receptieve strategie
Onderzoekers weten dat valium werkt op een receptor genaamd γ-aminoboterzuur, of GABA, in de wervelkolom, en dat GABA verschillende onderdelen of subeenheden heeft die verantwoordelijk zouden kunnen zijn voor de verschillende effecten van het medicijn. Om dit te onderzoeken, bekeek het team vier soorten gemuteerde muizen, die elk een andere subeenheid van deze GABA-receptor inactief hadden gemaakt, om te zien wat valium zou doen.
Zij ontdekten dat twee van de subeenheden, α2 en α3, aanwezig moesten zijn om het geneesmiddel pijn te laten verlichten. Gelukkig is het een andere subeenheid, α1, die slaperigheid veroorzaakt wanneer de drugs de hersenen raken. De onderzoekers melden hun resultaten in Nature1.
“Wat we hebben laten zien is op welke receptoren we ons moeten richten,” zegt Zeilhofer. In staat zijn om zo in te zoomen op het doelwit is wat het meest opwindend is aan dit werk, zegt Clifford Woolf, een anesthesist in het Massachusetts General Hospital in Charlestown.
Ontwikkeling van medicijnen
Als het geven van medicijnen via de wervelkolom praktisch was bij mensen, zou het team gewoon benzodiazepinen op deze manier kunnen gebruiken om pijn te verlichten zonder bijwerkingen. Maar dit vereist een katheter en is niet geschikt voor de meeste patiënten.
Dus wetend op welke delen van GABA men zich moest richten, testte het team de effecten van een benzodiazepine waarvan bekend is dat het niet werkt op het α1 slaapbevorderende deel van de GABA-receptor: een verbinding met de gedenkwaardige naam L-838.417. Zij gaven de verbinding oraal aan ratten en het werkte pijnverlichtend zonder hen te verdoven zoals andere pijnstillers. Bovendien verloor het zijn effect niet wanneer de behandeling enkele dagen werd voortgezet. Dit probleem van tolerantie is een probleem voor geneesmiddelen zoals morfine.
ADVERTENTIE
Daarnaast brachten ze de hersenen van de ratten in beeld met functionele magnetische resonantiebeeldvorming om te zien welk effect L-838.417 had op pijnverwerkende gebieden. Zoals verwacht verminderde het middel de activiteit in hersengebieden die verband houden met pijn, evenals in gebieden waarvan bekend is dat ze betrokken zijn bij het emotionele leed dat gepaard gaat met pijn.
De volgende stap is het vinden van geneesmiddelen die op dezelfde manier bij mensen werken. Sommige α1-sparende benzodiazapines zijn al in ontwikkeling voor de behandeling van angst zonder slaperige bijwerkingen. Maar de α2 en α3 zijn bij mensen misschien niet dezelfde als bij knaagdieren.
Woolf neemt een houding aan van “voorzichtig optimisme” ten aanzien van deze resultaten. “Het is altijd een lange weg tussen preklinische studies en proof-of-concept bij de mens,” zegt hij.