Diagnostic and clinical experience of patients with pantothenate kinase-associated neurodegeneration

Sociodemographic characteristics of patients and caregivers

De steekproef was samengesteld uit 37 primaire verzorgers van patiënten met PKAN (n = 37 patiënten) en 2 patiënten met PKAN, voor een totaal van 39 deelnemers die gegevens verstrekten over 39 patiënten (Tabel 1). Verzorgers en patiënten woonden in de Verenigde Staten (VS) (n = 35), Canada (n = 3), en Duitsland (n = 1). De mediane leeftijd van de verzorgers was 45,8 jaar (24,1 tot 67,6 jaar), de meeste verzorgers waren vrouwelijk (26/37; 70,3%), en de verzorgers waren voornamelijk ouders van de PKAN-patiënten (33/37; 89,2%). De meeste verzorgers waren familie van de patiënt, woonden bij de patiënt, en hadden een fulltime of parttime baan (Tabel 1). Patiënten (n = 39) hadden een mediane (range) leeftijd van 19,1 (6,4 tot 42,6) jaar, en waren overwegend blank (35/39; 89,7%), man (24/39; 61,5%), en woonden niet alleen (37/39; 94,9%). Een groot deel van de patiënten was student (19/39; 48,7%); anderen hadden werk, waren werkloos of hadden een handicap (tabel 1). Gebruikmakend van de kwartielen op de PKAN-ADL totaalscore om vier PKAN ernst van beperking groepen te definiëren, werden 9 patiënten in de Laagste groep geplaatst, 10 in de Tweede Laagste groep, 10 in de Derde Laagste groep, en 10 in de Hoogste ernst van beperking groep. Er was een trend naar een verschil in leeftijd bij aanmelding voor de studie over het PKAN ziektespectrum (P = 0,0739) (Tabel 1). De percentages patiënten die samenwoonden met iemand anders dan hun ouders of broers en zussen verschilden significant tussen de verschillende PKAN-groepen wat betreft de ernst van de stoornis (P = 0,0222). Geen andere sociodemografische kenmerken verschilden significant tussen de verschillende PKAN-ernstigheidsgroepen.

PKAN-klinische voorgeschiedenis en weg naar de diagnose

Presenterende symptomen van PKAN

De meest voorkomende eerste symptomen of functionele beperkingen die bij patiënten werden opgemerkt (vaak niet beperkt tot één symptoom) waren problemen met lopen, spreken en schrijven, gevolgd door verschillende andere, minder vaak voorkomende eerste tekenen of symptomen zoals dystonie of emotionele en gedragsproblemen (tabel 2). De percentages patiënten met loopmoeilijkheden waren significant verschillend (P = 0,0127), wat een toename laat zien over het spectrum van PKAN-ernst. Het eerste PKAN-symptoom (d.w.z. het presenterende symptoom, dat varieerde tussen patiënten) leidde tot het eerste doktersbezoek bij 56,4% (22/39) van de patiënten, variërend van 50% van de patiënten in de op één na laagste (5/10) en de hoogste (5/10) groep tot 70% van de patiënten in de op twee na laagste (7/10) groep.

Leeftijd bij aanvang

De mediane leeftijd bij aanvang van de symptomen was 7,0 jaar. De aanvangsleeftijd verschilde significant tussen de verschillende PKAN-ernstigheidsgroepen (P = 0,0007), wat een afname van de gemiddelde leeftijd over het gehele ziektespectrum laat zien (Fig. 1). Er was een grote spreiding in gemiddelde leeftijd bij aanvang over de ernst van de stoornissen groepen, van 7,0 tot 20,0 jaar oud (Laagste), 1,0 tot 18,0 jaar oud (Tweede Laagste), 1,0 tot 16,0 jaar oud (Derde Laagste), en < 1,0 tot 12,0 jaar oud (Hoogste), consistent met bekende PKAN heterogeniteit (Tabel 2). Het gemiddelde (SD; mediaan) aantal jaren tussen het begin van de symptomen en de diagnose PKAN was niet significant verschillend voor de verschillende PKAN-ernstigheidsgroepen (Laagste = 3,9 , Tweede laagste = 2,6 , Derde laagste = 5,8 , Hoogste = 4,3 ; P = 0,6381).

Gemiddelde leeftijd bij begin van PKAN-symptomen, eerste MRI, en genetische tests. MRI: beeldvorming met magnetische resonantie; PKAN: pantothenaat kinase-geassocieerde neurodegeneratie

Eerste MRI en PKAN-diagnose

De meeste patiënten (38/39 ) hadden een MRI en de eerste MRI vond plaats op een gemiddelde (SD) leeftijd van 10,4 (6,7) jaar. Leeftijden bij de eerste MRI verschilden significant tussen de verschillende PKAN-ernstigheidsgroepen (P = 0,0150), waarbij over het algemeen een afname van de gemiddelde leeftijd over het gehele ziektespectrum te zien was (Fig. 1). De eerste MRI leidde tot een diagnose bij iets meer dan de helft van de patiënten (22/39 ), zonder significant verschil tussen de verschillende PKAN-ernstigheidsgroepen (Tabel 2).

Genetisch onderzoek en PKAN-diagnose

Genetisch onderzoek werd bij de meeste patiënten (37/39 ) uitgevoerd, wat leidde tot een PKAN-diagnose op de leeftijd van gemiddeld 12,1 (6,9) jaar. Leeftijden bij diagnose op basis van genetische testen verschilden significant tussen de verschillende PKAN-ernstigheidsgroepen (P = 0,0116), waarbij over het algemeen een afname van de gemiddelde leeftijd over het gehele ziektespectrum werd waargenomen (Fig. 1). Het gemiddelde (SD; mediaan) aantal jaren tussen het begin van de symptomen en de diagnose op basis van genetische tests verschilde niet significant tussen de PKAN-ernstigheidsgroepen (laagste = 4,5 , op één na laagste = 3,1 , op twee na laagste = 5,9 , hoogste = 4,3 ; P = 0,7584).

artsbezoeken om diagnose te verkrijgen

Het traject van de patiënt naar de diagnose omvatte een gemiddelde (SD; mediaan) van 4,6 (3,5; 4,0) verschillende artsconsulten voorafgaand aan de diagnose, met een bereik van 1,0 tot 15,0 (Tabel 2). Naar PKAN-ernst verschilde het aantal consulten van artsen voorafgaand aan de diagnose niet significant tussen de groepen (P = 0,4213), en varieerde van een gemiddelde (SD; mediaan) van 3,1 (3,2; 2,0) in de op één na laagste groep tot 5,6 (3,6; 5,5) in de hoogste groep. Uiteindelijk werden bijna alle patiënten doorverwezen naar of namen contact op met gespecialiseerde centra (37/39, 94,9%). Eén verzorger meldde dat hij 3 kinderartsen, 4 neurologen en een geneticus buiten de gemeenschap had geraadpleegd voordat de diagnose was gesteld, en dat hij 3-5 uur heen en weer had gereden per doktersbezoek. Zij meldde dat over een periode van 7 jaar van afspraken, de artsen “wisten dat er iets mis was” met haar kind, maar niet in staat waren om de diagnose te stellen.

Gebruik van gezondheidszorg

Medische zorg

De percentages patiënten die verschillende soorten behandelingen kregen (medicatie, vitamines of vrij verkrijgbare behandelingen, injecties, therapieën zoals fysiotherapie, spraaktherapie of ergotherapie) waren vergelijkbaar in de verschillende PKAN-ernstigheidsgroepen (Tabel 3). De percentages patiënten die een andere operatie ondergingen dan het plaatsen van diepe hersenstimulatie waren significant verschillend tussen de PKAN-ernstigheidsgroepen (P = 0,0006), en kwamen vaker voor in de groep met de hoogste ernst. Bij alle PKAN-patiënten vonden er in het afgelopen jaar gemiddeld (SD; mediaan) 13,0 (13,1; 8,0) medische bezoeken en 55,2 (78,5; 22,5) therapiebezoeken plaats. Het aantal medische of therapiebezoeken verschilde niet significant tussen de PKAN-ernstigheidsgroepen (P-waarden > 0,2187) (Tabel 3).

Verzorging

Meer dan de helft van de patiënten (21/39, 53,8%) had een fulltime verzorger nodig (Tabel 3). De percentages patiënten die full-time zorg nodig hadden verschilden significant tussen de verschillende PKAN-ernstigheidsgroepen (P = 0,0021), wat een toename over het gehele ziektespectrum laat zien. De mediane leeftijd bij aanvang van de ziekte waarbij full-time zorg nodig was, varieerde van 8,5 jaar oud (hoogste groep) tot 19,0 jaar oud (laagste groep) (P = 0,2379), en de mediane leeftijd bij aanvang van de ziekte waarbij part-time zorg nodig was, varieerde van 7,0 jaar oud (hoogste groep) tot 19,0 jaar oud (op één na laagste groep) (P = 0,0975). Redenen die werden gegeven voor de behoefte aan een fulltime verzorger waren onder andere progressie van dementie, niet alleen kunnen worden gelaten vanwege zowel ontwikkelingsproblemen als problemen met vallen, en verlies van mobiliteit. Sommige ouders gaven aan dat ze de zorgtaken deelden met een professionele verzorger. Voorbeelden van zorgtaken van ouders zijn hulp bij vervoer, de patiënt helpen wanneer de hand van de patiënt “moe” wordt of handcontracties het eten/aankleden bemoeilijken, hulp bij persoonlijke hygiëne en medicatie, en toezicht houden om te voorkomen dat de patiënt afdwaalt.

Meer dan de helft (21/37, 56,8%) van de verzorgers ervoer een verandering in werkstatus als gevolg van de verzorgingsactiviteiten. De percentages verzorgers die een verandering in werkstatus ervoeren, verschilden significant tussen de PKAN-ernstigheidsgroepen (P = 0,0128), variërend van 20,0% (2/10, Derde Laagste Groep) tot 90,0% (9/10, Tweede Laagste Groep). Eén ouder meldde dat hij vervroegd met pensioen was gegaan om fulltime zorg te kunnen verlenen.

Huidige symptomen en functioneren

De PKAN-ernstigheidsgroepen verschilden niet significant in gemiddelde (SD) jaren sinds het begin van de symptomen (Laagste = 12,0 , Tweede Laagste = 9,7 , Derde Laagste = 15.2 , Hoogste = 12,5 jaar; P = 0,3029) of gemiddelde (SD) jaren sinds diagnose (Laagste = 8,1 , Tweede Laagste = 7,1 , Derde Laagste = 9,4 , Hoogste = 8,2 jaar; P = 0,8071).

Problemen met lopen

De meeste patiënten ondervonden problemen met lopen (26/39, 66,7%). De percentages patiënten die niet zonder hulp konden lopen en die helemaal niet konden lopen, verschilden significant tussen de verschillende PKAN-ernstigheidsgroepen (P-waarden ≤ 0,0001), en vertoonden over het algemeen een toename over het gehele ziektespectrum (Fig. 2a). De leeftijd bij aanvang verschilde niet significant voor het niet kunnen lopen zonder hulp (P = 0,1447), variërend van een gemiddelde (SD) leeftijd van 7,7 (4,2) jaar (Hoogste groep) tot 13,6 (8,6) jaar (Tweede Laagste Groep), of helemaal niet kunnen lopen (P = 0,3878), variërend van 10,4 (7,4) jaar (Hoogste groep) tot 18,0 jaar in de enige patiënt in de hoogste groep.0 jaar bij de enkele patiënt in de op één na laagste groep.

PKAN-symptomen en functionele beperkingen met verhoogde frequentie over het spectrum van PKAN-ernst (a), hogere frequentie in de hoogste-ernst-groep (b), of jongere leeftijd bij aanvang over PKAN-ernst (c). In paneel C tonen de n-waarden het werkelijke aantal patiënten dat de leeftijd bij aanvang rapporteerde (teller) en het totale aantal patiënten dat het probleem ondervond (noemer) binnen elke ernstcategorie. PKAN, pantothenaat kinase-geassocieerde neurodegeneratie

Problemen met spreken

De meeste patiënten (36/39 ) hadden problemen met spreken of met verstaan worden. Er was geen significant verschil tussen de PKAN-ernstigheidsgroepen (P = 0,2671), variërend van 80,0% (8/10 in de op een na laagste groep) tot 100,0% (10/10 elk in de op twee na laagste en hoogste groep). De percentages patiënten die helemaal niet meer konden spreken, verschilden significant tussen de PKAN-ernstigheidsgroepen (P < 0,0001), en kwamen vaker voor in de Hoogste ernst groep (Fig. 2b). De aanvangsleeftijd voor problemen met spreken verschilde significant tussen de verschillende PKAN-ernstigheidsgroepen (P = 0,0065); de gemiddelde leeftijd nam over het algemeen af over het gehele ziektespectrum (Fig. 2c).

Problemen met eten

De percentages patiënten met problemen met eten of verslikken verschilden significant tussen de PKAN-ernstigheidsgroepen (P = 0,0219), en vertoonden over het algemeen een toename over het gehele ziektespectrum (Fig. 2a). De leeftijd bij aanvang verschilde niet significant tussen de verschillende PKAN-ernstigheidsgroepen (P = 0,1064), variërend van een gemiddelde (SD) leeftijd van 9,4 (5,1) jaar (Hoogste groep) tot 18,0 (7,5) jaar (Laagste groep). De noodzaak voor het plaatsen van een voedingssonde verschilde significant tussen de verschillende PKAN-ernstigheidsgroepen (P < 0,0001) en kwam in het algemeen vaker voor in de groep met de hoogste ernst (Fig. 2b). De leeftijd bij aanvang verschilde niet significant tussen de PKAN-ernstigheidsgroepen (P = 0,3626), variërend van een gemiddelde (SD) leeftijd van 10,9 (3,7) jaar (Hoogste groep) tot 14,5 (10,6) jaar (Derde Laagste Groep), waarbij geen enkele patiënt in de twee laagste ernstgroepen een voedingssonde nodig had.

Problemen met het gezichtsvermogen en de ademhaling

De meeste patiënten hadden problemen met het gezichtsvermogen (27/39 ). De percentages patiënten met problemen met het gezichtsvermogen verschilden significant tussen de verschillende PKAN-ernstigheidsgroepen (P = 0,0313), en vertoonden over het algemeen een toename over het gehele ziektespectrum (Fig. 2a). Er was een trend naar verschillende leeftijden bij aanvang van problemen met het gezichtsvermogen in de verschillende PKAN-ernstigheidsgroepen (P = 0,0789, Afb. 2c). Bij één patiënt in de groep met de Laagste Ernst en in de groep met de Hoogste Ernst moest een tracheostomiebuis worden geplaatst.

Dystonische stormen

De percentages patiënten die ooit een dystonische storm hadden doorgemaakt, verschilden significant tussen de PKAN-ernstigheidsgroepen (P = 0,0009), en kwamen vaker voor in de groep met de Hoogste Ernst (Afb. 2b). Er was geen significant verschil in leeftijd bij aanvang tussen de PKAN-ernstigheidsgroepen (P = 0,3735), variërend van een gemiddelde (SD) leeftijd van 11,0 (5,7) jaar (Derde Laagste Groep) tot 20,0 (4,2) jaar (Tweede Laagste Groep).

Problemen op school van welke aard dan ook gerelateerd aan PKAN

De meeste patiënten (34/39, 87,2%) hadden problemen op school. Er was geen significant verschil in schoolproblemen tussen de verschillende PKAN-ernstigheidsgroepen (P = 0,1717), variërend van 66,7% (6/9 Laagste groep) tot 100% (10/10 Derde Laagste groep). De leeftijd bij aanvang van de schoolproblemen verschilde significant tussen de verschillende PKAN-ernstigheidsgroepen (P = 0,0222), wat een afname van de gemiddelde leeftijd over het gehele ziektespectrum laat zien (Fig. 2c).

Thematische analyses van ziektelast

Thematische analyses van spontane uitspraken tijdens de patiënten- en verzorgersinterviews werden gebruikt om de belangrijkste gebieden van ziektelast voor patiënten te identificeren. Verzorgers noemden de moeilijkheden van patiënten om zich aan te passen aan meervoudig verlies van functioneren (mobiliteit, spraak, vermogen om te eten, visuele beperking), verlies van privacy door de behoefte aan een verzorger, en sociaal isolement door verlies van mobiliteit, educatieve moeilijkheden, moeilijkheden met communiceren, en het uit hun sociale groep gehaald worden naar speciale onderwijsprogramma’s. Voorbeelden van spraakproblemen die spontaan door verzorgers en patiënten werden gemeld, zijn onder meer mompelen of woordverwarring. Voorbeelden van gerapporteerde schoolproblemen zijn de behoefte aan een aangepast programma of aan een fulltime persoonlijke begeleider of verpleegkundige in de klas, emotionele en gedragsproblemen, en problemen met handschrift of spraak. Daarnaast noemden sommige verzorgers spontaan woede-uitbarstingen en stemmingswisselingen bij patiënten die volgens hen moeite hadden met de aanpassing aan de diagnose. Pijnlijke episoden van dystonie en dystonische stormen werden beschreven als toevoegend aan de last van de patiënt.