HIV-onderzoek heeft een lange weg afgelegd sinds de ziekte in de jaren tachtig werd ontdekt. Antiretrovirale therapie was een belangrijke mijlpaal die het leven van miljoenen mensen heeft veranderd, maar het doel is nu om vóór 2020 een remedie tegen hiv te vinden.
Tien jaar geleden werd voor het eerst ergens ter wereld een hiv-patiënt genezen van de ziekte. De ‘Berlijnse patiënt’, Timothy Ray Brown, kreeg een beenmergtransplantatie van een donor die van nature resistent was tegen HIV. Hij heeft geen antiretrovirale therapie meer gekregen sinds de dag van zijn transplantatie.
Toen de zaak bekend werd gemaakt, werd de medische wereld gek. Hadden we HIV eindelijk kunnen genezen?
Helaas is het antwoord nog steeds: “nog niet. Pogingen om het geval van de Berlijnse patiënt te repliceren zijn niet succesvol geweest en beenmergtransplantaties brengen nog steeds grote risico’s met zich mee voor HIV-positieve patiënten. Er zijn verbeteringen in de antiretrovirale geneesmiddelen om de frequentie van de behandeling te verminderen, en HIV-vaccins zijn in de maak, maar een HIV-genezing is ongrijpbaar gebleven.
In 2020 is het bijna 50 jaar geleden dat voor het eerst over HIV werd geschreven. Verschillende organisaties dringen aan op de ontwikkeling van een eerste functionele remedie – een die mensen met HIV gezond en medicijnvrij maakt zonder dat het virus volledig wordt weggevaagd – tot 2020.
Hiv-replicatie stoppen
Een van de meest geavanceerde functionele HIV-behandelingen in ontwikkeling probeert het vermogen van het virus te remmen om zijn genetisch materiaal te repliceren en meer kopieën van zichzelf te maken. Een soortgelijke aanpak wordt vaak gebruikt om herpesinfecties te behandelen, en hoewel het niet volledig van het virus afkomt, kan het de verspreiding ervan stoppen.
Het Franse bedrijf Abivax heeft in klinische proeven aangetoond dat deze aanpak het potentieel heeft om een functioneel geneesmiddel voor HIV te worden. De sleutel tot het potentieel is dat het zich kan richten op het reservoir van HIV-virussen die zich inactief in onze cellen ‘verstoppen’.
“De huidige therapieën onderdrukken het virus in circulatie door de vorming van nieuwe virussen te remmen, maar ze raken het reservoir niet aan. Zodra je stopt, komt het virus binnen 10-14 dagen terug,” vertelde Hartmut Ehrlich, CEO van Abivax. “De onze is de eerste kandidaat-geneesmiddel waarvan ooit is aangetoond dat het het HIV-reservoir vermindert.”
Het door Abivax ontwikkelde geneesmiddel bindt zich aan een specifieke sequentie van het virale RNA, waardoor de replicatie ervan wordt geremd. In een fase IIa-studie kregen verschillende patiënten het geneesmiddel als aanvulling op antiretrovirale therapie. Bij 8 van de 15 patiënten was het HIV-reservoir na 28 dagen met 25% tot 50% verminderd in vergelijking met patiënten die alleen antiretrovirale therapie kregen.
Ehrlich benadrukte dat een sleutelfactor voor het potentieel van dit geneesmiddel is dat het niet alleen het HIV-reservoir aanpakt dat zich in de bloedcellen verbergt, maar ook de latente virussen die zich in de darm, het grootste reservoir van HIV, verbergen.
Het bedrijf plant nu een klinische studie in fase IIb om de effecten van het medicijn op de lange termijn te bevestigen. “We zullen ongeveer 200 patiënten gedurende 6 tot 9 maanden volgen om het maximale niveau van reservoirreductie te vinden en hoe lang het duurt om dat te bereiken,” zegt Ehrlich. “Dat brengt ons in de eerste helft van 2020, wanneer we zouden kunnen beginnen met de voorbereidingen voor fase III.”
Shock and kill
Een andere aanpak die populair aan het worden is in de strijd tegen hiv gaat ook achter het verborgen hiv-reservoir aan. De ‘shock and kill’- of ‘kick and kill’-benadering maakt gebruik van latentie-omkeermiddelen die het slapende hiv-reservoir activeren of ‘schoppen’, waardoor standaard antiretrovirale therapie deze virussen kan ‘doden’.
In 2016 rapporteerde een groep Britse universiteiten veelbelovende resultaten van één patiënt die met deze aanpak werd behandeld. Het nieuws ging viraal, maar de onderzoekers waarschuwden iedereen dat dit slechts voorlopige resultaten waren. De volledige resultaten van de 50 patiënten die in de proef waren ingeschreven, worden later dit jaar verwacht. Vergelijkbare vroege resultaten werden onlangs gemeld door het Israëlische bedrijf Zion Medical.
Gilead, een van de leiders op het gebied van HIV-medicatie, is ook begonnen met klinische proeven met een soortgelijke aanpak in samenwerking met de Spaanse biotech AELIX Therapeutics. In Noorwegen test Bionor een soortgelijke strategie met een dubbel vaccin. Het ene stimuleert de productie van antilichamen die de replicatie van HIV blokkeren, terwijl het andere het reservoir aanpakt.
Tot dusver heeft deze aanpak zijn potentieel echter nog niet bewezen in studies bij mensen. Vorig jaar bleek uit een van de meest vergevorderde proeven met deze “shock and kill”-aanpak – een fase Ib/IIa die werd uitgevoerd door het in Berlijn gevestigde Mologen – dat het geneesmiddel weliswaar kon helpen bij het beheersen van hiv-infecties, maar niet succesvol was bij het terugdringen van het hiv-reservoir. En een recente studie heeft aangetoond dat de momenteel beschikbare latentie-omkeermiddelen slechts minder dan 5% van het HIV-reservoir activeren.
Immunotherapie
Wat HIV zo gevaarlijk maakt, is dat het het immuunsysteem aantast, waardoor mensen onbeschermd blijven tegen infecties. Maar wat als we de immuuncellen kunnen stimuleren om terug te vechten? Dat is de redenering achter immuuntherapieën.
Onderzoekers in Oxford en Barcelona meldden vorig jaar dat vijf van de 15 patiënten in een klinische proef 7 maanden vrij waren van HIV zonder antiretrovirale therapie, dankzij een immunotherapie die het immuunsysteem tegen het virus activeert. Hun benadering van een functionele HIV-behandeling combineert een medicijn om het verborgen HIV-reservoir te activeren met een vaccin dat een immuunrespons kan opwekken die duizenden keren sterker is dan normaal.
Hoewel zij aantoonden dat immunotherapie effectief kan zijn tegen HIV, moeten de resultaten nog worden bevestigd, evenals wat maakt dat sommige patiënten reageren en anderen niet.
Bill Gates heeft de ontwikkeling van HIV-immunotherapieën sterk gesteund. Een van zijn investeringen is Immunocore. Dit bedrijf in Oxford heeft T-celreceptoren ontworpen die HIV kunnen zoeken en binden en immuun T-cellen kunnen instrueren om alle HIV-geïnfecteerde cellen te doden, zelfs wanneer hun HIV-niveaus zeer laag zijn – zoals vaak het geval is bij de HIV-reservoircellen. Aangetoond is dat de aanpak werkt in menselijke weefselmonsters, en de volgende stap zal zijn om te bevestigen of het werkt bij mensen die leven met HIV.
Maar een van de meest geavanceerde immunotherapieën op dit moment is een vaccin dat wordt ontwikkeld door het Franse InnaVirVax. Het vaccin stimuleert de aanmaak van antilichamen tegen het HIV-eiwit 3S, waardoor T-cellen het virus aanvallen. “Onze aanpak is totaal anders dan die van andere vaccins, die een hiv-specifieke respons stimuleren”, zegt Joël Crouzet, CEO van InnaVirVax. “We bevorderen een immuunherstel, zodat het immuunsysteem alle hulpmiddelen heeft om het virus beter te herkennen en te elimineren.”
Na het voltooien van een fase 2a-studie test InnaVirVax zijn vaccin nu in combinatie met een DNA-gebaseerd vaccin van het Finse FIT Biotech, waarvan beide partijen verwachten dat het zou kunnen leiden tot een functionele genezing.
Gene editing
Geschat wordt dat ongeveer 1% van de mensen in de wereld van nature immuun is voor HIV. De reden hiervoor is een genetische mutatie op het gen dat codeert voor CCR5, een eiwit op het oppervlak van immuuncellen dat het HIV-virus gebruikt om deze cellen binnen te dringen en te infecteren. Bij mensen met deze mutatie ontbreekt een deel van het CCR5-eiwit, waardoor het voor HIV onmogelijk is zich aan het eiwit te binden.
Met behulp van genbewerking zou het in theorie mogelijk zijn om ons DNA te bewerken en deze mutatie aan te brengen om HIV te stoppen. Het Amerikaanse Sangamo Therapeutics is een van de meest geavanceerde ontwikkelaars van deze aanpak. Het bedrijf extraheert de immuuncellen van de patiënt en gebruikt zinkvingernucleasen om hun DNA te bewerken om ze resistent te maken tegen HIV.
Sangamo meldde in 2016 dat vier van de negen patiënten die met deze gentherapie werden behandeld in een van de armen van een fase II-studie in staat waren om van antiretrovirale therapie af te blijven met ondetecteerbare niveaus van HIV, en volledige resultaten van de proef worden dit jaar verwacht.
In de toekomst zou dit kunnen worden gedaan met behulp van CRISPR-Cas9, een genbewerkingstool die veel gemakkelijker en sneller te maken is dan voorheen mogelijk was. Maar er is veel controverse rond CRISPR-genbewerking nadat het werd gebruikt om ’s werelds eerste genetisch gemanipuleerde baby’s te maken.
Deze ‘CRISPR-baby’s’ dragen een mutatie die hen beschermt tegen HIV-infectie. Wetenschappers over de hele wereld hebben echter vraagtekens geplaatst bij de ethiek van het veranderen van menselijk DNA zonder volledig inzicht in de mogelijke gevolgen. Er zijn nu namelijk bewijzen dat mensen met deze mutaties het risico lopen bepaalde infecties op te lopen en jonger te sterven.
Wanneer zullen we HIV kunnen genezen?
Hoewel er verschillende benaderingen zijn die uiteindelijk tot een functionele HIV-behandeling zouden kunnen leiden, liggen er nog enkele uitdagingen in het verschiet. Een van de grootste zorgen rond alle HIV-behandelingen is het vermogen van het virus om snel te muteren en resistentie te ontwikkelen, en voor veel van deze nieuwe benaderingen zijn er nog geen gegevens over de vraag of het virus in staat zal zijn om resistent te worden.
Tot nu toe heeft geen van deze functionele behandelingen de klinische testfase in een vergevorderd stadium bereikt, wat betekent dat het niet waarschijnlijk lijkt dat we het doel van een HIV-behandeling in 2020 zullen halen. Dat jaar zal echter waarschijnlijk een belangrijke mijlpaal zijn, omdat dat jaar de eerste late-fase tests van start moeten gaan. Als die succesvol zijn, zou dat de goedkeuring van de eerste functionele HIV-behandeling in tien jaar kunnen betekenen.
Dit artikel is oorspronkelijk gepubliceerd in september 2016 en geschreven door Evelyn Warner. Het is sindsdien bijgewerkt om de laatste ontwikkelingen in HIV-onderzoek weer te geven.
Images via Abivax en