Glycerol
Glycerol (C3H8O3, CAS Reg. No. 56-81-5) is ook bekend als 1,2,3-propanetriol (Fig. 5.1B). Het is een natuurlijke verbinding, een viskeuze, stroperige, kleurloze en reukloze vloeistof met een zoete smaak. Chemisch wordt het geclassificeerd als een polyol (een polyhydrische alcohol), door de aanwezigheid van drie hydroxylgroepen (OH). Het is hygroscopisch en dus een bevochtigingsmiddel (vergelijkbaar met propyleenglycol). Het is mengbaar met water en alcohol en heeft een kookpunt van 290°C en een vriespunt van 17°C.86
Glycerol is essentieel voor levende organismen. Het vormt de ruggengraat van triglyceriden, esters afgeleid van glycerol en drie vetzuren,87 die aanwezig zijn in mensen, dieren en planten. Het is de oudste door de mens geïsoleerde organische molecule, die reeds in 2800 v. Chr. werd verkregen door vetten in aanwezigheid van as te verhitten om zeep te produceren.88 Als stof werd zij in 1779 bij toeval ontdekt door K.W. Scheele, een Zweedse scheikundige, terwijl hij een mengsel van olijfolie en loodmonoxide verhitte.89 Scheele stelde later vast dat andere metalen en glyceriden dezelfde chemische reactie teweegbrengen die glycerol en zeep oplevert, en in 1783 publiceerde hij een beschrijving van zijn bereidingsmethode in de transacties van de Koninklijke Academie van Zweden. Scheele’s methode werd gedurende enkele jaren gebruikt om glycerol commercieel te produceren. De naam werd afgeleid van het Griekse woord glykys, dat zoet betekent, en werd gegeven door een Franse wetenschapper, M.E. Chevreul, in de 19e eeuw. In 1823 verkreeg Chevreul het eerste octrooi voor een nieuwe manier om vetzuren te produceren uit vetten die met een alkali waren behandeld, waarbij ook glycerol werd teruggewonnen dat tijdens het proces vrijkwam. Glycerol werd een verbinding van strategische waarde toen het werd gebruikt bij de vervaardiging van nitroglycerine. In 1866 ontdekte Alfred Nobel dat door nitroglycerine te mengen met het kiezelhoudende sedimentgesteente kiezelgoer, een vorm van kiezelzuur die in Duitsland werd gedolven, de vloeistof kon worden omgevormd tot een kneedbare pasta, bekend als dynamiet, die kon worden gekneed en gevormd tot staven om gesteente op te blazen met behulp van een ontsteker die werd geactiveerd door middel van een sterke schok. Glycerol werd spoedig een strategische militaire hulpbron. Toen de vraag naar glycerol in de Eerste Wereldoorlog het aanbod van de zeepindustrie overtrof, leidden redenen van militaire veiligheid tot de eerste synthetische fabrieken voor de vervaardiging ervan in Europa en de Verenigde Staten, waar glycerol voor wapens werd geproduceerd door microbiële suikerfermentatie.90
Glycerol wordt gemaakt door verzeping (hydrolyse) van dierlijke vetten en omestering van plantaardige vetten (Fig. 5.3). Beide processen leveren als bijproduct 10% glycerol in gewicht op. Het kan ook synthetisch uit propyleen worden gemaakt met behulp van het epichloorhydrine-procédé,91 maar dit is niet kosteneffectief. In 2000 werd de wereldproductie van glycerol geraamd op 500.000 ton. In 1999 bedroeg de geïmporteerde en/of geproduceerde hoeveelheid 227.000 ton in Europa en ongeveer 28.000 ton in het Verenigd Koninkrijk.92 De productie in de Verenigde Staten werd geschat op 350.000 ton per jaar tussen 2000 en 2004.93 Recentere gegevens suggereren een wereldwijde jaarlijkse productie van 2 miljoen ton, vooral als gevolg van de bloeiende biodiesel- en oleochemicaliënproductie.94 Als gevolg daarvan heeft het aanbod de vraag overtroffen.
Figuur 5.3. Glycerolproductie door verzeping en transesterificatie van vetten.
Glycerol kent vele toepassingen. Het is een bestanddeel van talrijke producten en een tussenproduct in industriële toepassingen voor de vervaardiging van onder meer zepen en detergenten en glycerolesters. Het wordt aangetroffen in consumptiegoederen zoals farmaceutica, cosmetica, tabak, voedsel en dranken, en in verf, hars en papier. De meest voorkomende toepassingen zijn als tussenproduct en monomeer in harsen, polyolen en polyurethanen (20%), in cosmetica (20%), als chemisch tussenproduct bij de synthese van andere chemicaliën (15%), en in farmaceutica, tabak, industriële vloeistoffen, cellulosefilms en voedingsmiddelen (<10% elk).92 Het kreeg in 1959 voor het eerst de GRAS-status van de FDA.89 Het is momenteel opgenomen als een GRAS-voedselstof voor meerdere doeleinden (21CFR 182.1320) en als een stof die migreert uit papier- en kartonproducten (21CFR 182.90) voor gebruik in bepaalde verpakkingsmaterialen voor levensmiddelen. Het is een bevochtigingsmiddel, oplosmiddel, zoetstof en conserveermiddel. Een andere belangrijke maar indirecte toepassing in de voedselverwerking wordt vertegenwoordigd door monoglyceriden, de glycerolesters van vetzuren, die emulgatoren en stabilisatoren zijn voor vele producten.89 Er zijn specifieke normen voor farmaceutische kwaliteit, met kleine verschillen tussen de definities van de Verenigde Staten en de Europese Farmacopee. Het moet minstens 98,0% zuiver zijn en ≤5 ppm zware metalen bevatten, ≤10 ppm chloriden, ≤30-35 ppm gehalogeneerde verbindingen, ≤2,0-5,0% water, en ≤10 ppm aldehyden.95
Gegevens van menselijke en dierlijke studies geven aan dat glycerol snel wordt geabsorbeerd in de darm en de maag, verdeeld over de extracellulaire ruimte, en uitgescheiden.96 Het wordt gefosforyleerd tot alfa-glycerofosfaat door glycerol kinase, voornamelijk in de lever (80-90%) en nieren (10-20%), en opgenomen in de standaard metabolische routes om glucose en glycogeen te vormen.96,97 Glycerol kinase wordt ook gevonden in het darmslijmvlies, bruin vetweefsel, lymfeweefsel, long, en pancreas. Glycerol kan ook worden gecombineerd met vrije vetzuren in de lever om triglyceriden te vormen (lipogenese) die worden gedistribueerd naar de vetweefsels. De omzetsnelheid is recht evenredig met het glycerolgehalte in het plasma.98
Glycerol wordt al meer dan 100 jaar veilig gebruikt in veel industriële en farmaceutische toepassingen en wordt algemeen erkend voor zijn lage risico voor de gezondheid. Beroepsmatige blootstelling kan optreden tijdens de productie, verwerking of het gebruik van producten die het bevatten. De dermale route wordt beschouwd als de meest relevante voor blootstelling, hoewel inademing van aërosolen die vrijkomen bij het spuiten van harsen of verven ook kan voorkomen.92 De OSHA Permissible Exposure Limit (PEL) voor glycerolnevel bij inademing is 15 mg/m3 als totaal stof en 5 mg/m3 voor de respirabele fractie (<10 μm deeltjesgrootte).99 De ACGIH heeft een TLV van 10 mg/m3 vastgesteld. De blootstelling van de consument aan glycerol vindt hoofdzakelijk plaats door het gebruik ervan in levensmiddelen, cosmetica, toiletartikelen en geneesmiddelen, hoofdzakelijk dermaal, maar ook oraal als rechtstreeks levensmiddelenadditief, indirect uit cellulosefilms die voor voedseltoepassingen worden gebruikt, en via oraal toegediende geneesmiddelen en mondhygiëneproducten. Bovendien is er een beperkte blootstelling van de consument via de huid door contact met verf, drukinkt, harsen en matrices die glycerol bevatten.92 Gezonde personen kunnen gemakkelijk orale doses tot 1,5 g/kg of minder verdragen, waarbij slechts een lichte diurese optreedt. Dierstudies hebben orale LD50-waarden gemeld van >24 g/kg bij ratten.100,101 Voor muizen en cavia’s waren de orale LD50-waarden respectievelijk 23 en 10 g/kg.100 Een studie van herhaalde orale toediening bij ratten gedurende 2 jaar stelde een NOAEL-niveau vast van 10 g/kg per dag.100 Voor acute dermale toxiciteit is een LD50 van >18 g/kg voor konijnen vastgesteld.100 Glycerol wordt niet beschouwd als irriterend voor huid of ogen.92 Een studie van intraveneuze toediening bij mensen (om hersenoedeem te controleren) identificeerde geen toxische effecten,102 terwijl een studie van chronische inname verhoogde niveaus van plasma triglyceriden vond.103
In e-sigaretten wordt glycerol voornamelijk gebruikt voor zijn solventeigenschappen en omdat het een dikke, zeer zichtbare aerosol produceert. Anekdotisch bewijs heeft aangetoond dat het een mildere throat hit veroorzaakt dan propyleenglycol. Daarom wordt het vaker gebruikt in vloeistoffen met een laag of geen nicotinegehalte en vergemakkelijkt het het patroon van directe longinhalatie (waarbij de gebruiker de aerosol rechtstreeks in de longen inhaleert in plaats van deze in de mondholte te houden bij het nemen van een trekje en vervolgens te inhaleren).
Net als bij propyleenglycol vindt blootstelling aan glycerol bij gebruik van e-sigaretten plaats door inhalatie van aerosol die bij verhitting wordt geproduceerd. Er bestaat beperkt bewijs voor deze blootstellingsroute. Een studie bij Sprague-Dawley ratten evalueerde neus-alleen inhalatie van glycerol aerosol gedurende 2 en 13 weken (5 dagen per week, 6 uur per dag).104 De gemiddelde blootstellingsconcentraties van de aerosol waren 0, 7,00±0,08, 1,93±0,123, en 3,91±0,458 mg glycerol/L van gefilterde kamerlucht. De massamediane aërodynamische diameter (MMAD) werd gerapporteerd als <1,5 μm. Alle ratten ondergingen een volledige necropsie, en de aangewezen weefsels werden gewogen en histopathologisch onderzocht, terwijl bloed werd verzameld en geanalyseerd voor specifieke hematologische en klinisch-chemische parameters. De enige belangrijke bevinding was een minimale tot milde squameuze metaplasie van de epitheelbekleding aan de basis van het strotklepje. Er was geen effect op het gewicht van longen, lever, nieren, hersenen en hart.
Huidig bewijs is beperkt, maar geeft geen aanleiding tot bezorgdheid over ernstige nadelige effecten van het gebruik van glycerol in e-sigaretten. De systematische absorptie van glycerol lijkt redelijk veilig te zijn. De regelgevingsaspecten zijn vergelijkbaar met die van propyleenglycol. Het is belangrijk om het gebruik van glycerol van farmaceutische kwaliteit in e-sigaretvloeistoffen toe te passen. Onderzoek naar de veiligheid ervan bij langdurige inhalatie moet worden uitgebreid, terwijl epidemiologische studies op lange termijn bij gebruikers van e-sigaretten uiteindelijk het veiligheidsprofiel ervan zullen evalueren. Ten slotte moet het gebruik van alternatieve verbindingen met vergelijkbare eigenschappen (die als oplosmiddel fungeren en een zichtbaar aërosol produceren) worden geëvalueerd.