Is er een rol voor nervus vagus stimulatie bij de behandeling van posttraumatische stress-stoornis?

Posttraumatische stress-stoornis (PTSS) ontwikkelt zich bij individuen die zijn blootgesteld aan een trauma en als gevolg daarvan gedurende ten minste 1 maand last hebben van distress of functionele stoornissen. Symptomen zijn onder meer gevoelens van herbeleving van de traumatische gebeurtenis, het vermijden van herinneringen aan het trauma, verhoogde angst en opwinding, en negatieve gedachten of gevoelens. Recente natuurrampen, massale schietpartijen, terroristische aanslagen en belegerde steden dragen bij aan de wereldwijde last van PTSS die, volgens een studie uit 2017, 4 tot 6% van de wereldbevolking treft , hoewel de meerderheid van de trauma’s verband houdt met ongevallen en seksueel of fysiek geweld . Helaas is er geen genezing bekend, en de huidige behandelingen zijn niet effectief voor alle patiënten. Een werkgroep voor psychofarmacologie van PTSS heeft onlangs een consensusverklaring gepubliceerd waarin wordt opgeroepen tot onmiddellijke actie om de crisis in de behandeling van PTSS aan te pakken en waarin drie belangrijke punten van zorg worden genoemd. Ten eerste zijn slechts twee geneesmiddelen (sertraline en paroxetine) door de Amerikaanse FDA goedgekeurd voor de behandeling van PTSS. Deze geneesmiddelen verminderen de ernst van de symptomen, maar leiden mogelijk niet tot een volledige remissie van de symptomen. Het tweede punt van zorg houdt verband met polyfarmacie. PTSS-patiënten krijgen geneesmiddelen voorgeschreven voor elk van hun vele unieke en diverse symptomen, waaronder angst, slaapproblemen, seksuele disfunctie, depressie en chronische pijn, zonder dat er voldoende empirisch onderzoek is gedaan naar de wisselwerking tussen geneesmiddelen. De hoge comorbiditeit tussen PTSS en verslaving zorgt voor verdere uitdagingen voor farmacotherapieën. De derde grote zorg is het gebrek aan vooruitgang in de behandeling van PTSS; sinds 2001 zijn er geen nieuwe medicijnen goedgekeurd.

Naast symptoomverlichting is de ‘gouden standaard’ traumagerichte benadering voor de behandeling van PTSS-pathologie exposure-based therapie, waarbij patiënten worden blootgesteld aan de herinneringen aan het trauma totdat ze leren deze cues te associëren met veiligheid. Hoewel er goed bewijs is voor de effectiviteit van deze benadering, reageren niet alle patiënten volledig op de therapie. Exposure therapie berust op het proces van het uitdoven van de geconditioneerde angstherinnering, die wordt overwonnen door een nieuwe herinnering die zich ontwikkelt door herhaalde blootstellingen. Patiënten met angststoornissen en PTSS vertonen stoornissen in hun vermogen om geconditioneerde angsten uit te doven, wat kan bijdragen tot de ontwikkeling van stoornissen en de voortgang van de therapie kan belemmeren. Omdat de herinnering aan het trauma niet verloren gaat, maar verbeteringen door therapie afhankelijk zijn van nieuw aangeleerde associaties die concurreren met traumatische associaties, kan het evenwicht tussen de twee herinneringen in de loop van de tijd verschuiven, wat tot terugval leidt. Andere uitdagingen zijn de moeilijkheid om de angst voor alle geconditioneerde stimuli te herkennen en uit te doven, en een hoog uitvalpercentage , wat niet verrassend is gezien het feit dat vermijding een van de symptomen van PTSS is.

Veel dieronderzoekslaboratoria hebben pogingen gedaan om aanvullende behandelingen te ontwikkelen om de effecten van op blootstelling gebaseerde therapieën te versnellen of te versterken. Baanbrekend werk van Michael Davis toonde aan dat toediening van het cognitief versterkende middel d-cycloserine voordat ratten werden blootgesteld aan onversterkte geconditioneerde cues extinctie versterkte , en hij en zijn collega’s vertaalden de ontdekking vervolgens toen zij ontdekten dat d-cycloserine ook de effecten van blootstellingstherapie bij patiënten met specifieke fobieën versterkte. De resultaten van studies die de effecten van cognitieve versterkers als ondersteuning van blootstellingstherapie evalueren, zijn in het geval van PTSS echter gemengd. Een mogelijke verklaring is dat geneesmiddelen die vóór de blootstellingstherapiesessies worden toegediend, het risico inhouden dat negatieve associaties worden versterkt als de blootstelling angst veroorzaakt. Anxiolytica zijn uitgeprobeerd, gebaseerd op bewijs dat deze middelen de verdraagbaarheid zouden verbeteren en de angstreactie tijdens de blootstelling zouden verminderen. Resultaten wijzen er echter op dat anxiolytica de effecten van exposure therapie niet versterken. Eén verklaring is dat de angstreactie nodig is voor succes bij exposure therapie omdat patiënten moeten leren niet bang te zijn voor hun eigen angstreactie. Een andere verklaring is dat, net zoals stress de opslag van traumatische gebeurtenissen kan versterken, de angstreactie de consolidatie van het uitdovingsgeheugen kan versterken. In overeenstemming hiermee hebben anxiolytische drugs de neiging om geheugenconsolidatie te belemmeren. Een ideaal hulpmiddel zou gebruik maken van de mechanismen die de consolidatie van traumatische herinneringen versterken om uitdovingsherinneringen te bevorderen die net zo sterk zijn, terwijl de aversieve stressrespons wordt omzeild of vermeden.

Emerging van bewijs suggereert dat nervus vagus stimulatie (VNS) een gunstige aanvulling kan zijn op op blootstelling gebaseerde therapieën door de koppelspecifieke versterking van geheugenconsolidatie en neurale plasticiteit. De interesse in de nervus vagus (de 10de hersenzenuw) als neuromodulator komt voort uit verschillende decennia van onderzoek dat aantoont dat de nervus vagus fungeert als een brug tussen het perifere autonome zenuwstelsel en de hersenen. Hij geeft een signaal aan de hersenen in tijden van verhoogde sympathische activiteit, waardoor herinneringen die belangrijk zijn voor overleving snel worden opgeslagen. Als onderdeel van het parasympatisch zenuwstelsel, gaat activering van de nervus vagus de sympatische stressrespons tegen.

VNS verbetert het geheugen bij ratten en mensen, wat suggereert dat het koppelen van VNS aan onversterkte blootstelling aan geconditioneerde cues de consolidatie van het uitdovingsgeheugen kan verbeteren. In overeenstemming met deze hypothese, vonden wij dat VNS het uitsterven van geconditioneerde angst bij ratten verbeterde. Uitgebreid bewijsmateriaal toont aan dat VNS neurale plasticiteit bevordert, vooral wanneer het gepaard gaat met training , en dit effect impliceert VNS modulatie van de locus coeruleus noradrenerge systeem . Wij hebben plasticiteitseffecten waargenomen in de extinctie-geassocieerde infralimbische prefrontale cortex – basolaterale amygdala pad na het koppelen van VNS met blootstelling aan onversterkte geconditioneerde cues , wat suggereert dat VNS-verhoogde extinctie robuust kan zijn, langdurig, en minder gevoelig voor terugval. In een recente studie, vonden we dat VNS ook uitdoving van geconditioneerde angst verbeterde in een ratmodel van PTSS. Deze ratten vertonen veel van de biomarkers en gedragsfenotypen die geassocieerd worden met PTSS en, belangrijk, ze zijn resistent tegen het uitdoven van geconditioneerde angst. We ontdekten dat VNS toediening tijdens uitdovingssessies deze uitdovingsstoornis omkeerde en de terugkeer van angst verhinderde. VNS-behandelde ratten presteerden ook beter op tests van angst, opwinding, vermijding, en sociale interacties 1 week later, wat aangeeft dat omkering van de uitdovingsstoornis zich vertaalde in verbeteringen in andere PTSS-symptomen. Bovendien verbeterde chronische, ongepaarde VNS, zoals wordt gebruikt bij de behandeling van epilepsie en depressie, de prestaties op de Hamilton Anxiety Scale bij sommige patiënten met angststoornissen , en verminderde angst-achtig gedrag bij ratten . De effecten van VNS op extinctie in onze studies worden niet gezien wanneer de VNS 30 min tot 1 uur na de training wordt toegediend . Daarom, VNS alleen is niet voldoende om de angst reactie te verminderen. Deze bevindingen suggereren dat VNS angst kan verminderen, maar pairing-specifieke plasticiteit en geheugen modulatie is noodzakelijk voor uitdovingsverbetering. Onze recente, ongepubliceerde bevindingen geven aan dat ratten meer geneigd zijn om de open armen van een verhoogd plus doolhof te verkennen onmiddellijk na het ontvangen van VNS, wat suggereert dat VNS een acuut anxiolytisch effect produceert. Bovendien steeg het corticosteron niveau aanzienlijk bij sham behandelde ratten na het testen van de verhoogde plus doolhof, maar een dergelijke stijging werd niet waargenomen bij VNS-behandelde ratten. Dit werk moet worden gerepliceerd in andere contexten, maar het is een bemoedigende eerste stap in de richting van het identificeren van een aanvullende therapie die de verdraagbaarheid en werkzaamheid in op blootstelling gebaseerde therapieën kan verbeteren.

De Amerikaanse FDA keurde VNS goed als een methode om aanvallen te voorkomen bij therapieresistente epilepsiepatiënten in 1997, en in 2000 voor therapieresistente depressie. De nervus vagus innerveert de nucleus van de solitaire tractus, die projecteert op de locus coeruleus en andere limbische en voorhersenschorsgebieden. VNS verhoogt de niveaus van monoamines in de hersenen en de locus coeruleus speelt een rol in VNS-geïnduceerde vermindering van aanvallen . De huidige klinische praktijk van VNS omvat de chirurgische implantatie van een elektrode die via een incisie in de hals wordt bevestigd aan de linker nervus vagus cervicus. De elektrode is via een onderhuids getunnelde kabel verbonden met een pulsgenerator die onderhuids in de borstkas is geïmplanteerd. Chirurgische complicaties, zoals infectie of effecten op de stembanden, komen bij ongeveer 1% van de patiënten voor. Minder invasieve benaderingen om de nervus vagus te stimuleren kunnen doeltreffend zijn. In de 19e eeuw ontwikkelde de neuroloog James Leonard Corning apparaten om de nervus vagus transcutaan te stimuleren, terwijl hij de halsslagader samendrukte, en hij constateerde een afname in de frequentie en duur van aanvallen. Dit waren geen gecontroleerde studies en Corning stopte met de aanpak vanwege bijwerkingen zoals duizeligheid en syncope; echter, transcutane VNS (t-VNS) heeft onlangs weer status gekregen als klinisch hulpmiddel. Niet-invasieve elektrische stimulatie van de nervus vagus kan transcutaan worden toegediend via de afferente auriculaire tak van de zenuw met elektroden die aan de concha van het oor worden vastgeklikt. Bij deze t-VNS wordt de elektrische stimulus, met een intensiteit die boven de sensorische detectie ligt maar onder de pijndrempel, via de huid op het receptieve veld van de auriculaire tak toegediend. In een recente studie naar de effecten van een t-VNS op het uitdoven van geconditioneerde angst bij mensen werden gemengde resultaten gezien en het klinisch onderzoek naar het gebruik van een t-VNS is beperkt, maar het lijkt veilig te zijn en goed te worden verdragen. Transcutane versies van VNS kunnen de voordelen van VNS bieden zonder de risico’s van chirurgie; echter, t-VNS is nog geen gevestigde therapie en bepaling van de werkzaamheid ervan vereist verder onderzoek.

VNS is veelbelovend als een aanvulling op op blootstelling gebaseerde therapieën omdat het de geheugenconsolidatie verbetert en synaptische plasticiteit bevordert terwijl het de sympathische stressrespons dempt. Hoewel VNS al meer dan twee decennia bij mensen wordt gebruikt, is de combinatie met blootstellingstherapie nog niet bij patiënten getest en zijn er nog veel vragen onbeantwoord. Tachtig procent van de cervicale vezels van de linker nervus vagus zijn afferente sensorische vezels en preklinische studies zijn momenteel aan de gang om de relatieve bijdragen van PNS versus CNS effecten van VNS te onderzoeken. Individuele verschillen in de zenuw en in de staat van arousal kunnen variabiliteit veroorzaken in de effecten bij menselijke patiënten. Identificatie van een betrouwbare biomarker voor VNS effecten zou gunstig zijn voor het aanpassen van parameters in de behandeling van verschillende individuen, en het kan gebruikt worden om de potentiële effectiviteit van minder invasieve methoden van stimulatie van de nervus vagus, zoals t-VNS, te meten. Tenslotte moet nog worden vastgesteld of VNS een acuut anxiolytisch effect heeft. Volgens ons model, omzeilt stimulatie van de nervus vagus de sympatische respons op bedreiging, terwijl het toch plasticiteit en snelle consolidatie van langdurige herinneringen bevordert. De rol van de nervus vagus in het parasympatische zenuwstelsel is het vertragen van de sympatische stressrespons. Er zijn aanwijzingen dat chronische VNS angst vermindert bij mensen en bij ratten. Als VNS angst onmiddellijk kan verminderen, kan dit al dan niet gunstig zijn voor op blootstelling gebaseerde therapieën. Het kan interfereren met de mogelijkheid om de angst van de angstrespons te doven. Omgekeerd kan het de vooruitgang versnellen en de therapietrouw verbeteren door het verbreken van de associatie tussen blootstelling aan trauma cues en de geconditioneerde angstrespons tijdens de therapie. Momenteel wordt onderzocht of verschillende stimulatieparameters kunnen worden gebruikt om de geheugeneffecten van VNS te scheiden van de anxiolytische effecten.

Tijdens kritieke perioden in de ontwikkeling zijn de hersenen plastischer dan later in het leven. Onder druk kunnen de volwassen hersenen zich echter aanpassen. Snel opgeslagen, langdurige herinneringen aan emotioneel opwindende gebeurtenissen zijn een voorbeeld van robuuste neurale plasticiteit die in het volwassen brein kan worden bereikt. In 1890 schreef William James: “Een ervaring kan emotioneel zo opwindend zijn dat ze bijna een litteken achterlaat op het hersenweefsel”. De neurale plasticiteit die ten grondslag ligt aan traumatische herinneringen kan adaptief zijn, waardoor de kans op herhaling van gevaarlijk gedrag afneemt. Soms hebben traumatische herinneringen echter ook onaangepaste gevolgen, wat leidt tot angst- of stressgerelateerde stoornissen. We willen het potentieel van de nervus vagus aanwenden om neurale plasticiteit te bewerkstelligen tijdens blootstellingstherapie, terwijl we tegelijkertijd de sympathische vecht-of-vlucht reactie onderbreken. Indien succesvol, zullen we gebruik maken van mechanismen die bestaan om een blijvende indruk achter te laten op de hersenen om zo de littekens in de hersenen, achtergelaten door trauma, te genezen.