US Pharm. 2012;37(9):29-32.
Migraine, een hoofdpijnaandoening, komt voor bij maximaal 15% van de totale Amerikaanse bevolking.1In de kindertijd zijn de percentages migraine bij jongens en meisjes vergelijkbaar.De prevalentie van migraine bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd in de VS is meer dan twee keer zo hoog als bij mannen in dezelfde leeftijdsgroep. Bij beide geslachten neemt het aantal migrainegevallen snel af na de leeftijd van 65 jaar.1
Hormonale veranderingen vanaf de menarche tot en met de volwassenheid beïnvloeden de intensiteit en het tijdstip van migraineaanvallen bij vrouwen. Adolescenten en vrouwen beschrijven migraineaanvallen die samengaan met de menstruatie als ernstiger, langduriger en moeilijker te behandelen dan migraineaanvallen die op andere momenten optreden.2,3 Tot 60% van de vrouwelijke migrainepatiënten heeft migraine rond de menstruatie (menstruele migraine).4Pure menstruele migraine (zonder aura en optredend 2 dagen voor en tot 3 dagen na het begin van de bloeding) komt bij slechts 10% tot 15% van deze patiënten voor. Bij menstruatiegerelateerde migraine treedt de hoofdpijn zonder aura per menstruatie op, en met of zonder aura op andere momenten van de cyclus.5-7 Meer dan de helft van de patiënten met menstruele migraine heeft aanvallen op andere momenten van de maand.5
De diagnose menstruele migraine wordt gesteld als de aanvallen per menstruatie plaatsvinden in twee van de drie maandelijkse cycli.3,5Menstruele migraine begint meestal bij de menarche, wordt vaak minder tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap, en neemt af een jaar nadat de menopauze is ingetreden.1
Pathofysiologie
Er is nog geen definitief mechanisme van migraine opgehelderd. De huidige theorie is gebaseerd op een neurovasculair mechanisme waarbij het sympathische zenuwstelsel veranderingen in de cerebrale perfusie veroorzaakt.8 Er zijn steeds meer aanwijzingen dat menstruele migraine wordt beïnvloed door veranderingen in het hormonale milieu van de vrouw gedurende haar hele levenscyclus.9
Er zijn verschillende manieren waarop het centrale zenuwstelsel door eierstokhormonen kan worden beïnvloed. Oestrogeen- en progesteronreceptoren komen tot expressie in de corticale en subcorticale gebieden van de hersenen.Migraine kan mogelijk worden uitgelokt door de serontonergische enopiatergische neurotransmittersystemen, waarvan is aangetoond – althans in diermodellen – dat ze worden gemoduleerd door ovariumhormonen.2,3
Volgens de oestrogeenonttrekkingstheorie houdt een daling van de oestrogeenconcentraties – zoals die zich voordoet tijdens de late luteale fase van de menstruatiecyclus – verband met een verminderde serotonineproductie en een verhoogde eliminatie van oestrogeen. Dit kan leiden tot vasodilatatie van de schedelvasculatuur en een sensibilisatie van de trigeminuszenuwen, wat bij sommige vrouwen migraine kan uitlokken.8,9 Handhaving van de serum oestrogeenspiegel in het bereik van 45 tot 75 pg/mL lijkt de frequentie en intensiteit van migraine te verminderen.9Prostaglandinen die vrijkomen tijdens het afslijten van de baarmoeder kunnen ook een rol spelen bij het ontstaan van migraine in de late luteale en vroege bloedingsfase van de menstruatiecyclus.6
Zwangerschap veroorzaakt een stijging van de plasmaniveaus van oestrogeen en progesteron. Bij veel vrouwen vermindert de migraine tijdens de zwangerschap, waarbij de grootste verlichting optreedt bij vrouwen met menstruatiegerelateerde migraine. De frequentie van migraine neemt af gedurende de zwangerschap, waarbij de meeste verlichting optreedt in het derde trimester.8 Bij vrouwen die migraine met aura hebben, kunnen de aanvallen voor het eerst optreden, gelijk blijven of verergeren tijdens de zwangerschap. Tijdens de kraamperiode kunnen vrouwen bij wie de migraine tijdens de zwangerschap is verlicht, verlichting blijven ondervinden tijdens de borstvoeding. Deze bescherming kan worden toegeschreven aan een toename van oxytocine en vasopressine of aan de onderdrukking van oestrogeen en progesteron.8
De hormonale veranderingen die optreden tijdens de perimenopauze en de menopauze kunnen menstruatiegerelateerde migraine verergeren. Vrouwen ervaren een toename in de prevalentie van migraine tijdens deze levensfase. Tijdens de perimenopauze zijn de oestrogeenniveaus variabel en vaak hoger dan bij vrouwen die regelmatig menstrueren. Bovendien kan het aantal oestrogeenreceptoren toenemen. Ongeveer een jaar nadat de spontane menopauze is ingetreden, komt migraine minder vaak voor en kan zij verdwijnen. Deze vermindering zou verband houden met het vrij lage, stabiele oestrogeenniveau.8 Hormonaal gerelateerde migraine die postmenopauzaal optreedt, wordt vaak in verband gebracht met hormoonvervangingstherapie.2
Behandeling en preventie
De behandeling van menstruele migraine kan een uitdaging zijn en kan specifiek zijn voor de patiënt vanwege de toegenomen, langdurige symptomen en de weerstand tegen therapie.8 Het doel van behandeling en preventie zou een vermindering van de hoofdpijnbelasting moeten zijn.3 In eerste instantie zou de patiënte gedurende 3 maanden een hoofdpijndagboek moeten bijhouden om het migrainepatroon (menstruatiegerelateerd of puur menstrueel) te helpen bepalen.2 Triggers voor menstruele migraine kunnen verschillen van die voor migraine die op andere tijdstippen optreedt. De meeste vrouwen zullen baat hebben bij het ontdekken en vermijden van migrainetriggers, een goede vochtbalans, regelmatige lichaamsbeweging en voldoende slaap.3
Acute farmacologische therapieën voor menstruele migraineaanvallen zijn dezelfde als die voor migraine in het algemeen.10 Analgetica, ergotica en triptanen (TABEL 1) zijn gebruikt als abortieve therapie bij menstruele migraine.11 Ze zijn allemaal effectief, maar de keuze van het geneesmiddel en de effectieve dosering zijn patiëntspecifiek, met wisselende percentages van respons. Triptanen hebben over het algemeen de beste resultaten. De combinatie van een triptan met een anonsteroïdaal anti-inflammatoir geneesmiddel (NSAID) is ook gunstig.12 Het kan nodig zijn om misselijkheidstherapieën toe te voegen om de werkzaamheid van de therapie te vergroten. Menstruele migraine kan een ander verloop hebben dan aanvallen die in andere perioden van de cyclus optreden.2,3
Profylaxe: Profylaxe moet de frequentie, duur en intensiteit van migraine ongeacht de oorzaak ervan verminderen en de noodzaak van abortieve therapie verminderen.2 Kortdurende profylactische therapie kan gunstig zijn voor vrouwen die een duidelijk migrainepatroon hebben dat samenhangt met een regelmatige menstruatie. Intermitterende therapieën verminderen de blootstelling aan medicatie en de mogelijke bijwerkingen die verwacht worden bij continu gebruik. Premenstrueel gebruik van naproxen 500 mg tweemaal daags met dosering tot dag 3 van de menstruatie heeft een goede verdraagbaarheid en werkzaamheid.Vrouwen die misselijkheid ervaren, zijn eerder geneigd met deze behandeling te stoppen.2 Mefenaminezuur 500 mg driemaal daags is ook effectief gebleken.3
Triptanen: Triptanen zijn gebruikt als kortdurende preventieve therapie voor menstruele migraine. Ze worden gedurende 5 dagen toegediend: 2 dagen voordat de menstruatie wordt verwacht en 3 dagen na de menstruatie. Effectieve schema’s zijn sumatriptan 25 mg driemaal daags, naratriptan 1 mg tweemaal daags, frovatriptan 2,5 mg tweemaal daags, en zolmitriptan 2,5 mg tweemaal of driemaal daags.3,10,13 Deze middelen zijn momenteel niet geïndiceerd voor de preventie van zuivere menstruele migraine. Frovatriptan, dat effectief is voor kortetermijnpreventie van menstruatiegerelateerde migraine, heeft mogelijk een farmacokinetisch voordeel voor menstruatiemigraineprofylaxe vanwege de langere halfwaardetijd.13 Naratriptan heeft een toename van hoofdpijn na de behandeling aangetoond in vergelijking met zolmitriptan of frovatriptan.10 Sumatriptan is effectief gebleken in open-label studies, maar niet in gerandomiseerde, gecontroleerde studies.10 Vanwege de hogere kosten die triptanen met zich meebrengen in vergelijking met analgetica, zouden triptanen niet als eerstelijns profylaxe moeten worden gebruikt. Dagelijks gebruik van triptanen in de perimenstruale periode vermindert de hoofdpijnfrequentie en -ernst, maar vereist vaak het gebruik van acute doses voor doorbraakhoofdpijn, en de maximale dosering geldt nog steeds. Patiënten met langdurige, hardnekkige aanvallen die niet door acute therapie worden verlicht, hebben het meeste baat bij deze middelen.10
Voedingssupplementen: Magnesiumsuppletie vermindert migrainesymptomen bij vrouwen met het premenstrueel syndroom.2 Het magnesiumgehalte in de hersenen is laag tijdens migraineaanvallen, en een verlaagd geïoniseerd magnesiumgehalte wordt gezien als een trigger voor menstruele migraine.14 Magnesiumsupplementen (360 mg elementalmagnesium per dag) die tijdens de laatste 15 dagen van de menstruatiecyclus worden ingenomen, hebben bij sommige migrainepatiënten aanvallen voorkomen. Gastro-intestinale symptomen beperken het gebruik bij sommige patiënten.9
Vitamine E, dat antiprostaglandine-effecten heeft, heeft een beperkte werkzaamheid bij vrouwen met refractaire migraine. In gevallen waarin vitamine E effect had, vertoonden de patiënten een afname van de ernst van de pijn, van de functiebeperkingen en van de NSAID-doses bij inname van vitamine E 400 IE per dag gedurende 5 dagen per menstruatie.15
Estrogeentherapie: Omdat menstruele migraine in verband is gebracht met oestrogeenonttrekking, is beoordeeld of oestrogeensuppletie tijdens de lateluteale fase verlichting kan brengen.16 Roken, trombo-embolische aandoeningen en oestrogeenafhankelijke tumoren zijn contra-indicaties voor oestrogeentherapie.17Hormonale profylaxe heeft wisselende effecten op migraine, en voordat met oestrogeentherapie wordt begonnen moet de patiënt worden voorgelicht over de mogelijkheid van verergering van migraineaanvallen.3 De patiënt dient gedurende ten minste 2 maanden voor en na het starten van oestrogeen een symptoomendagboek bij te houden.
Laaggedoseerde orale anticonceptiva (OC’s) kunnen worden geprobeerd bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd met menstruele migraine die andere medische indicaties hebben voor een continue hormonale behandeling. De kandidaat mag geen voorgeschiedenis van verergering van de symptomen hebben met oestrogeentherapie of andere contra-indicaties. Een schema van OC’s met een 91-dagen-pakket (of het equivalent daarvan) met minder dagen zonder oestrogeen zou gevolgd kunnen worden, waardoor de reboundmigraineaanvallen in die maanden theoretisch afnemen.16
Er is enig succes geboekt met oestrogeen als intermitterende therapie in de late luteale fase om menstruele migraine te verlichten. Percutane oestradiol aangebracht in de vorm van een 1,5 mg gelpleister op de bovendij of arm, 6 dagen voor de verwachte menstruatiebloeding tot en met dag 2, verminderde het aantal migrainedagen. Terugtrekkingsmigraine gedurende de 5 dagen na het einde van de behandeling was een bron van zorg voor patiënten, hoewel het totale aantal hoofdpijndagen afnam.7 Aanvulling met een 0,1 mg oestradiolpleister tijdens het hormoonvrije interval van gecombineerde hormonale OC’s heeft enig voordeel bij het verlichten van terugtrekkingsmigraine.2 Gecombineerd gebruik van OC’s bij vrouwen met migraine zonder aura wordt in het CDC-rapport van 2010 ontraden, vooral bij vrouwen ouder dan 35 jaar en bij vrouwen die roken, hypertensie hebben of zwaarlijvig zijn.18
Er zijn geen grootschalige gerandomiseerde trials die een verhoogd risico op een beroerte hebben aangetoond bij vrouwen jonger dan 35 jaar die migraine zonder aura hebben en geen andere risicofactoren hebben.17,18De symptomen zouden na een paar maanden gebruik van OC’s moeten verdwijnen bij patiënten bij wie de hoofdpijn verergert. Zo niet, dan moeten OC- of andere oestrogeenbevattende therapieën worden gestopt en alternatieve anticonceptiemethoden worden overwogen.16
MacClellan en collega’s bestudeerden bijna 1000 vrouwen tussen 15 en 49 jaar, van wie een derde een beroerte had gehad. Het risico op een beroerte was verhoogd bij personen met migraine met aura, maar zonder andere risicofactoren. In de migraine-met-aura groep verhoogde roken het risico. Roken plus gebruik van OC’s verhoogde het risico meer dan drie keer dat in de alleen-rokers groep. Migraine-zonder-aura personen hadden niet hetzelfde verhoogde risico op beroerte.19
Lange-termijn profylaxe: Langdurige profylaxe moet worden ingesteld bij vrouwen die maandelijks drie of meer slopende hoofdpijnen hebben en geen verlichting hebben bereikt met acute behandelingen.3Standaard profylaxe behandelingen kunnen worden geprobeerd, waaronder anti-epileptica, bètablokkers, calciumkanaalblokkers, en antidepressiva. Verhoging van de dosering tijdens de perimenstruele periode kan een gunstig effect hebben.3Ook hormonale suppletie op lange termijn is onderzocht. Estradiolimplantaten in doses die de serum-oestrogeenfluctuaties onderdrukken, kunnen menstruele migraine verbeteren.16 Verschillende studies hebben het gebruik van tamoxifen en gonadotropine-releasing hormoonagonisten onderzocht om migraine te verminderen. Wisselende resultaten, bijwerkingen en tolerantie beperken het gebruik van deze middelen.2,16
Perimenopauze: Tijdens de perimenopauzale periode, die meer dan 5 jaar kan duren, kunnen vrouwen last krijgen van verergerde of hernieuwde migraineaanvallen. Een OC-regime of aanvullend oestrogeen kan worden gebruikt.16 Grillige endogene oestrogeenniveaus in deze periode kunnen de onzekerheid van exogene dosering vergroten.3Hormoonvervangingstherapie (HRT) kan verschillende effecten hebben, afhankelijk van de toedieningsweg, het type oestrogeen, en cyclische versus continue toediening. Het is mogelijk dat transdermale preparaten migraine minder verergeren, maar dit is niet consequent aangetoond.2,16 Progesteronsuppletie kan effectief zijn voor de behandeling van menstruele migraine door de menstruatie te onderdrukken.7 In het algemeen lijkt de dosering van progesteron de frequentie, duur of ernst van migraine niet te veranderen.16Zodra de menopauze is ingetreden en het hormonale milieu is gesetteld, neemt de frequentie van migraine af en hebben veel vrouwen geen aanvallen meer.3
De rol van de apotheker
De apotheker kan de patiënt helpen bij het bepalen van triggers, symptomen en het tijdstip van migraine. Helpen bij het bepalen van de meest geschikte behandeling is belangrijk. De apotheker kan de patiënt ook adviseren en controleren op bijwerkingen en de effectiviteit van de medicatie. Zie tabel 2 voor een checklist.20
Conclusie
Migraine bij vrouwen hangt vaak samen met hormonale veranderingen gedurende de hele levenscyclus, van menarche tot postmenopauze. Hormonale veranderingen, zowel endogeen als exogeen, kunnen onvoorspelbaar zijn. Veel vrouwen hebben tijdens de menstruatie meer last van ernstige en slopende migraine dan op andere momenten. Menstruele migraine kan worden behandeld met acutetherapie, intermitterende profylaxe of langdurige profylaxe. Triptanen kunnen worden gebruikt voor acute of intermitterende profylaxe. Hoewel deze middelen zeer effectief zijn, bestaat er bezorgdheid over de kosten ervan.Hormoontherapie voor menstruele migraine kan leiden tot onttrekkingshoofdpijn, maar vermindert aantoonbaar de totale hoofdpijnbelasting. Behandelingskeuzes moeten worden geïndividualiseerd op basis van de behoeften van de patiënt met betrekking tot de ernst van de hoofdpijn en de frequentie ervan, en op basis van het stadium in haar levenscyclus, waarbij ook rekening moet worden gehouden met anticonceptie of zwangerschap.
1. Victor TW, Hu X, Campbell JC, et al. Migraine prevalence by age and sex in the United States: a life-span study. Cephalalgia. 2010;30:1065-1072.
2. MacGregor EA. Preventie en behandeling van menstruele migraine. Drugs. 2010;70:1799-1818.
3. Lay CL, Broner SW. Migraine bij vrouwen. Neurol Clin. 2009;27:503-511.
4. IHS Classificatie ICHD-II. A1.1.2. Menstruatiegerelateerde migraine zonder aura.http://ihs-classification.org/en/02_klassifikation/05_anhang/01.01.02_anhang.html.Accessed 17 april 2012.
5. IHS-indeling ICHD-II. A1.1.1. Pure menstruele migraine zonder aura.http://ihs-classification.org/en/02_klassifikation/05_anhang/01.01.01_anhang.html.Accessed 17 april 2012.
6. Martin VT, Behbehani M. Eierstokhormonen en migraine hoofdpijn: inzicht in mechanismen en pathogenese-deel 1. Headache. 2006;46:3-23.
7. MacGregor EA. Oestrogen and attacks of migraine with and without aura. Lancet Neurol. 2004;3:354-361.
8. Gupta S, Mehrotra S, Villalón CM, et al. Potentiële rol van vrouwelijke geslachtshormonen in de pathofysiologie van migraine. Pharmacol Ther. 2007;113:321-340.
9. Martin VT, Behbehani M. Eierstokhormonen en migraine hoofdpijn: inzicht in mechanismen en pathogenese-deel 2. Hoofdpijn. 2006;46:365-386.
10. Sullivan E, Bushnell C. Management of menstrual migraine: a review of current abortive and prophylactic therapies. Curr Pain Headache Rep. 2010;14:376-384.
11. Lacy CF, Armstrong LL, Goldman MP, Lance LL. Drug Information Handbook 2011-2012. 20th ed. Hudson, OH: Lexi-Comp; 2011.
12. Holland S, Silberstein SD, Freitag F, et al. Evidence-basedguideline update: NSAIDs and other complementary treatments for episodicmigraine prevention in adults: Quality Standards Subcommittee of theAmerican Academy of Neurology and the American Headache Society. Neurologie. 2012;78:1346-1353.
13. Silberstein SD, Holland S, Freitag F, et al. Evidence-basedguideline update: pharmacologic treatment for episodic migraineprevention in adults; report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Headache Society. Neurologie. 2012;78:1337-1345.
14. Mauskop A, Altura BT, Altura BM. Serum ionized magnesium levelsand serum ionized calcium/ionized magnesium ratios in women withmenstrual migraine. Hoofdpijn. 2002;42:242-248.
15. Ziaei S. Kazemnejad A, Sedighi A. Het effect van vitamine E op de behandeling van menstruele migraine. Med Sci Monit. 2009;15:CR16-19.
16. Loder E, Rizzoli P, Golub J. Hormonal management of migraine associated with menses and the menopause: a clinical review. Hoofdpijn. 2007;47:329-340.
17. Bousser MG, Conard J, Kittner S, et al. Recommendations on therisk of ischaemic stroke associated with use of combined oralcontraceptives and hormone replacement therapy in women with migraine.The International Headache Society Task Force on Combined OralContraceptives & Hormone Replacement Therapy. Cephalalgia. 2000;20:155-156.
18. U.S. medical eligibility criteria for contraceptive use, 2010. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2010;59:1-86.
19. MacClellan LR, Giles W, Cole J, et al. Probable migraine withvisual aura and risk of ischemic stroke: the Stroke Prevention in YoungWomen study. Stroke. 2007;38:2438-2445.
20. World Health Organization and European Headache Federation. Aids for management of common headache disorders in primary care. J Headache Pain. 2007;8:S1. www.who.int/mental_health/neurology/who_ehf_aids_headache.pdf. Geraadpleegd op 31 mei 2012.