In een fecale microbiota transplantatie (FMT), wordt donor ontlasting toegediend in het maagdarmkanaal van een ontvanger.1, 2 FMT, dat door de United States Food and Drug Administration (FDA) is geclassificeerd als een investigational new drug (IND), wordt momenteel door die organisatie onder handhavingsbevoegdheid geplaatst voor de behandeling van recidiverende Clostridium difficile infectie (CDI) die niet reageert op standaard therapieën.3 Een formele IND-aanvraag is momenteel dus raadzaam, maar niet vereist, voordat FMT wordt uitgevoerd als behandeling voor CDI die niet is verbeterd na standaardtherapieën.
De biologische plausibiliteit die FMT ondersteunt, is dat normale, niet-pathogene bacteriën uit ontlastingmonsters van de donor het darmkanaal van de ontvanger opnieuw kunnen bevolken en een overgroei van C. difficile kunnen verdringen.4 De FDA-richtsnoeren geven aan dat de FDA een handhavingsbeleid zal toepassen met betrekking tot de nieuwe IND-vereisten voor het gebruik van fecale microbiota voor transplantatie voor de behandeling van CDI die niet reageert op standaardtherapieën. Het handhavingsbeleid schrijft voor dat de behandelende, erkende zorgverlener voldoende geïnformeerde toestemming van de patiënt (of zijn of haar wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger) krijgt voor het gebruik van de FMT-producten. Ook moet het monster van de ontlasting afkomstig zijn van een donor die bekend is bij de patiënt of bij de bevoegde zorgverlener die de patiënt behandelt. Bovendien moeten de donor en de ontlasting gekwalificeerd zijn door screening en testen uitgevoerd onder leiding van de bevoegde zorgverlener voor de levering van het FMT-product dat zal worden gebruikt om zijn of haar patiënt te behandelen.3
Onze instelling, Emory University, heeft meer dan 125 FMT-procedures uitgevoerd, met een succespercentage van meer dan 90%, zoals gedefinieerd door het stoppen van de diarree op 4 weken na de laatste behandeling (die meer dan één FMT kan omvatten). Al onze patiënten kregen 3 of meer antibioticakuren tegen CDI zonder dat CDI was opgelost voordat ze werden doorverwezen voor FMT. Hier volgt een samenvatting van de laboratoriumtesten en processen die onze instelling heeft ontwikkeld om FMT veilig en efficiënt uit te voeren in een verscheidenheid van klinische omstandigheden.
Wanneer patiënten met CDI in de gastro-enterologie kliniek arriveren voor FMT, bespreekt een arts of midlevel practitioner (nurse practitioner of physician’s assistant) hun medische voorgeschiedenis en legt het FMT proces uit. Patiënten wordt gevraagd naar voedsel- en/of medicijnallergieën; ze worden geïnformeerd over de bekende en onbekende risico’s van FMT. De arts waarschuwt de patiënten dat een opgeblazen gevoel, krampen en/of constipatie vaak gedurende een paar dagen na de procedure worden gemeld. Het is van het grootste belang dat de patiënten wordt verteld dat er zeldzame meldingen zijn van auto-immuunziekten, zoals reumatoïde artritis en idiopathische trombocytopenie, die na FMT optreden. Ook moeten ze worden herinnerd aan mogelijke nog niet gemelde bijwerkingen van FMT vanwege de onderzoeksstatus.
FMT’s uitgevoerd via colonoscopie dragen de risico’s die geassocieerd worden met colonoscopie, zoals nadelige sedatiereacties en darmperforatie; andere methoden van FMT-toediening dragen andere risico’s. De juiste documentatie van geïnformeerde toestemming moet worden opgenomen in het medisch dossier van de patiënt, inclusief vermelding van de onderzoeksstatus van FMT en de bekende en onbekende risico’s van de procedure.2
Als de toekomstige ontvanger toestemming geeft, krijgt de ontvanger de keuze om een donorontlastingmonster van een vriend of familielid te gebruiken. Een andere mogelijkheid is dat de ontvanger ontlasting gebruikt van standaarddonoren die bij de instelling bekend zijn. Standaarddonors worden geselecteerd op hun gezondheid, beschikbaarheid voor donatie, en betrouwbaarheid. De donors moeten erop kunnen vertrouwen dat zij op de ochtend van de procedure op betrouwbare wijze een staal van hun ontlasting kunnen afgeven; het kan verstandig zijn om goedgekeurde reservedonors beschikbaar te hebben.
Alle aspirant-donors krijgen een anoniem identificatienummer voordat zij een aangepaste donorvragenlijst invullen die door de AABB (voorheen bekend als de American Association of Blood Banks) wordt verstrekt, (figuur 1); dit formulier informeert naar hun gezondheid, dieet en mogelijke risicofactoren voor infectieziekten. De donors geven elk een ontlastingmonster af voor analyse, en een flebotomist voert een bloedafname uit. Donors in onze instelling worden getest op de volgende pathogenen met de gespecificeerde tests.5
Donorvragenlijst aangepast aan de vragenlijst van de AABB (voorheen bekend als de American Association of Blood Banks).
Humaan immunodeficiëntievirus (HIV) type 1 en 2: antilichaam
Hepatitis A: immunoglobuline (lg)M, IgG
Hepatitis B: hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HBsAg)
Hepatitis C: antilichaam
Salmonella, Shigella en Campylobacter: routinematige bacteriële ontlastingkweek
Treponema pallidum: snelle plasma reagentietest (RPR; indien de resultaten positief zijn, worden deze bevindingen bevestigd door antilichaamonderzoek)
Ova en parasiet: fecale screening
Carbapenem resistente Enterobacteriacae: screeningcultuur
Vancomycine resistente Enterococcus: screeningcultuur
Helicobacter pylori: ontlastingantigeen
Clostridium difficile: polymerase kettingreactie (PCR)
De vragenlijst en testresultaten van elke aspirant-donor worden bekeken om zijn of haar geschiktheid als donor te bepalen. Donors die positief testen op de aanwezigheid van potentiële pathogenen worden vertrouwelijk op de hoogte gebracht en zo nodig doorverwezen voor behandeling. In dergelijke gevallen moeten alternatieve donors worden gevraagd aan de aspirant-ontvanger van FMT of moeten zij aan hem of haar worden voorgesteld. Donors die in hun vragenlijsten melding maken van significante blootstelling aan 1 of meer risicofactoren, worden ook geacht ongeschikte donors te zijn. Standaarddonors moeten de vragenlijst opnieuw invullen, en hun bloed en feces moeten ten minste elke 3 tot 6 maanden opnieuw worden afgenomen voor kweken en testen om ervoor te zorgen dat zij geschikt blijven als kandidaten.
Wanneer geschikte donor(en) zijn geïdentificeerd, wordt een afspraak gemaakt voor colonoscopie. Hoewel het mogelijk is om FMT in de klinische setting uit te voeren, vinden wij het het handigst als dit poliklinisch gebeurt. Wij bevelen aan dat patiënten die met CDI in het ziekenhuis worden opgenomen, hun diarree-symptomen onder controle krijgen met anti-CDI antibiotica en na hun ontslag een FMT ondergaan. FMT kan een rol spelen bij de klinische behandeling van fulminante, refractaire CDI; maar wij beoefenen FMT niet regelmatig in deze setting.
Op de dag van de FMT verzamelen de donoren een ontlastingmonster en sturen dit in met behulp van een steriele afnameset die van tevoren wordt verstrekt. Zij dienen ook een kort formulier in (figuur 2) waarin zij eventuele recente veranderingen in hun gezondheid, dieet of darmgewoonten beschrijven. De donors moeten verklaren dat zij het verstrekte ontlastingmonster persoonlijk hebben geproduceerd en het tijdstip melden waarop zij het hebben uitgeplast. Na ontvangst wordt de ontlasting van de donor verwerkt in een bioveiligheidskabinet na het aantrekken van de juiste persoonlijke beschermingsmiddelen (handschoenen en een vloeistofdicht schort). Met behulp van een steriel houten mes en een plastic fecal concentrator kit (Fisher Scientific, Hanover Park, IL), wordt ongeveer 50 gram van de donorontlasting geëmulgeerd in 250 ml niet-gebufferde steriele zoutoplossing. De deeltjes moeten worden verwijderd of tot 1 à 2 mm in breedte worden teruggebracht om verstopping van de infuusslang tijdens de colonoscopie te voorkomen. De resulterende oplossing wordt naar de endoscopiesuite vervoerd in een steriele plastic fles (waaruit de zoutoplossing is gehaald) met een luchtdichte afsluiting, in een verzegelde, ondoorzichtige biohazardzak. De oplossing wordt bij kamertemperatuur bewaard totdat de FMT wordt uitgevoerd; de FMT-infuusoplossing wordt binnen 6 uur na het plassen van de donor toegediend. Donorspecimens worden weggegooid als zij meer dan 6 uur voor de FMT zijn geloosd. Sommige instellingen geven er de voorkeur aan het donorontlastingmonster in de endoscopiesuite te emulgeren met gaas als filter.
Inzendformulier voor donordonoren voor fecale transplantatie.
Patiënten moeten voldoen aan de klinische indicaties voor colonoscopie voordat zij FMT ondergaan die op deze wijze wordt toegediend. Bij verdachte laesies kan zoals gebruikelijk een biopsie worden genomen. Nadat de juiste anesthesie is toegediend, wordt de colonoscoop naar het meest proximale deel van het colon van de patiënt geschoven (meestal het cecum). Deze positionering zorgt voor een adequate distributie van de FMT-oplossing door het colon. De donorontlasting wordt dan in het proximale colon ingebracht.
Patiënten met CDI die geen geschikte kandidaten zijn voor colonoscopie kunnen FMT krijgen via een bovenste-gastro-intestinale benadering. Wij hebben FMT uitgevoerd via steriele buisjes die via de neus of mond worden ingebracht, of via een percutane endoscopische gastrostomiebuis. Welke manier van toegang ook wordt gebruikt, het distale uiteinde van de infuusslang moet bij voorkeur voorbij de pylorische sfincter in het distale duodenum of jejunum worden geschoven. Postpylorische positionering moet worden bevestigd door middel van beeldvorming voordat de ontlasting wordt toegediend.
Patiënten wordt geadviseerd 24 tot 48 uur voor de FMT te stoppen met het innemen van antibiotica of probiotica. Bovendien wordt hun geadviseerd deze medicijnen na de procedure niet opnieuw in te nemen en te proberen in de toekomst onnodige antibioticatherapie te vermijden. Ongeacht de aanpak moeten alle patiënten de avond voor de procedure een darmspoeling ondergaan door inname van polyethyleenglycol; hiervoor wordt vooraf een recept verstrekt.
Als er laboratoriumpersoneel bij betrokken is, moet dit via een transplantatievoorbereidingsnotitie in het medisch dossier van de FMT-ontvanger documenteren dat zij bij het proces betrokken zijn. De notitie dient het anonieme identificatienummer van de fecale donor te bevatten; de uitslagen en data van de meest recente screeningstests voor de donor; en de tijdstippen waarop de donorontlasting werd geloosd, wanneer deze werd afgeleverd bij het laboratorium, wanneer deze werd verwerkt en wanneer deze werd afgeleverd bij de endoscopiesuite (figuur 3).
Intestinale microbiota transplantatie voorbereidingsprocedure notitie. HIV staat voor humaan immunodeficiëntievirus; RPR voor rapid plasma reagin; C. difficile voor Clostridium difficile; CRE voor carbapenemresistente enterobacteriacae; VRE voor vancomycineresistente enterokokken; H. pylori voor Helicobacter pylori.
Patiënten moeten binnen 4 tot 8 weken na ontvangst van FMT worden ingepland voor klinische follow-up. Als patiënten zich goed voelen, slaan ze de vervolgafspraak vaak over, maar een vervolgafspraak is essentieel omdat het belangrijk is ervoor te zorgen dat er geen bijwerkingen optreden na deze therapie. Het komt vaak voor dat patiënten na FMT onregelmatige darmgewoonten hebben; deze onregelmatigheden verdwijnen meestal binnen een paar weken. Indien aanwezig, reageren constipatie en diarree over het algemeen op vrij verkrijgbare medicatie. Als de symptomen van diarree 1 week na de procedure aanhouden, moeten de patiënten worden getest op C. difficile via PCR; patiënten kunnen worden overwogen voor herhaling van FMT als hun resultaten positief zijn.