Clinical response to tazarotene
Een door Allergan Inc, Irvine, Ca, USA gesteunde pilotstudie bij 10 vrouwelijke vrijwilligers tussen 45 en 65 jaar met een matig door licht beschadigde huid, maakte gebruik van een gerandomiseerde dubbelblinde vergelijking binnen de patiënt om de effecten te vergelijken van tazarotene 0.1% gel aangebracht op één door licht beschadigde onderarm te vergelijken met placebo op de tegenovergestelde arm, eenmaal daags gedurende 12 weken (Sefton et al 2000). De uitkomstmaten waren veranderingen in erytheem, ruwheid, laksheid, vlekken, huiddikte en transepidermaal waterverlies (TEWL). Op week 0 en 12 werden huidbiopten genomen van beide onderarmen. Tazarotene gel in vergelijking met de mediumgel resulteerde in een significante (p < 0,05) verbetering van de gladheid van de huid, gemeten aan de hand van veranderingen in de oppervlaktetopografie, vastgelegd door siliconenreplica’s die aan het begin en aan het eind van de studieperiode van 12 weken werden genomen. Hoewel er geen waarneembaar verschil in huiddikte was op basis van echografie, toonde histologische analyse een significante toename in epidermale dikte aan met tazarotene behandeling in vergelijking met de behandeling met het medium (gemiddelde toename van 90% en 14%, respectievelijk p = 0,008). TEWL, hygroscopiteit en watervasthoudend vermogen werden allemaal significant verhoogd door tazarotene in vergelijking met het product. Algehele histologische analyse toonde tenminste een matige verbetering bij 7 van de 9 deelnemers, alleen aan de met tazarotene behandelde zijde (1 deelnemer verliet de studie, hoewel hiervoor geen reden wordt gegeven), gebaseerd op de evaluatie van verschillende veranderingen, waaronder acanthosis (verdikte epidermis), hyperplastische keratinocyten, correctie van keratinocytaire atypie en verbrede intercellulaire ruimten als gevolg van een ophoping van hyaluronzuur. Alle proefpersonen ervoeren lokale bijwerkingen op de met tazaroteen behandelde onderarm, waaronder erytheem (die allemaal binnen 2 weken verdwenen), wat het moeilijk maakte om de studie blind te houden.
Om het gebruik van tazarotene bij een door licht beschadigde huid verder te onderzoeken, voerden Kang e.a. een grotere multicenter gerandomiseerde dubbelblinde voertuiggecontroleerde parallelle vergelijking uit van 0,01%, 0,025%, 0,05% en 0,1% tazarotene crèmes tegen 0,05% tretinoïne emolliërende crème en voertuigcrème die eenmaal daags gedurende 24 weken werden aangebracht (Kang e.a. 2001). Allergan Inc. financierde de studie van 349 vrijwilligers van 18 jaar of ouder met matige fotodeschade in het gezicht, gebaseerd op een 6-puntsschaal bij aanvang met gebruikmaking van een fotonumerieke richtlijn (0 betekent geen fotodeschade; 3, matige fotodeschade; 5 zeer ernstige fotodeschade). De topische behandelingen werden eenmaal daags ’s avonds toegepast. Zevenendertig proefpersonen maakten de studie niet af, elf stopten de studie vanwege bijwerkingen, maar de analyse vond plaats op basis van intention to treat. De klinische uitkomstmaten bestonden uit een algemene beoordeling van de fotodeschade (gebruik makend van de 6-puntenschaal), globale respons op de behandeling (op een 7-puntenschaal waarbij 0 staat voor volledige respons, 3 voor matige respons en 6 voor verslechtering van de conditie) en beoordeling van de volgende individuele kenmerken: fijne rimpels, gevlekte hyperpigmentatie, lentigines, grove rimpels, tactiele ruwheid, onregelmatige depigmentatie, poriegrootte, elastosis, actinische keratosen, en telangiectasia. De proefpersonen werd ook gevraagd zelf te beoordelen hoe zij op de behandeling reageerden en of zij de studiemedicatie zouden blijven gebruiken. Histologische kenmerken werden beoordeeld op monsters genomen van 31 proefpersonen op de basislijn en week 24, en huidoppervlak profilometrie replica’s van het kraaienpootgebied werden genomen van 53 proefpersonen (8 of 9 per groep) voor en na de behandeling en beoordeeld met behulp van computerondersteunde beeldanalyse.
Op week 24 was het aandeel proefpersonen met een significante verbetering in fijne rimpels (ten minste 1 graad beter dan op de basislijn) significant hoger in alle retinoïde behandelingsgroepen, (met uitzondering van 0,025% tazarotene dat significant werd op week 26 na de evaluatie van de behandeling) in vergelijking met het medium (p <0,002). Verbetering van gevlekte hyperpigmentatie in vergelijking met het middel was alleen significant in de 0,05% tretinoïne en 0,1% tazarotene crème groepen. De totale globale respons op de behandeling (ten minste 1 graad verbeterd ten opzichte van de uitgangswaarde) was 67% met 0,1% tazaroteen, 52% met 0,05% tazaroteen, 41% met 0,01% tazaroteen, 55% met 0,05% tretinoïne en 22% met een product. Histologische analyse na de behandeling toonde een significant toegenomen verdikking van de epidermis in vergelijking met de uitgangswaarde in alle retinoïde groepen, hoewel dit niet significant was in vergelijking met het middel. Alle retinoïden verminderden het melaninegehalte, maar resulteerden niet in significante veranderingen in cellulaire atypie, dermale elastose, of type 1 collageen. Optische profilometrie van replica’s van het huidoppervlak leverde geen significante resultaten op.
Gerelateerde bijwerkingen van de behandeling waren over het algemeen mild tot matig, en omvatten erytheem, huidirritatie en afschilfering. Zelfbeoordeling toonde aan dat 0,1% tazarotene en 0,05% tretinoïne crèmes de voorkeur kregen boven het middel bij de evaluatie van de respons op de behandeling.
Een ander gerandomiseerd multicentrisch onderzoek naar de werkzaamheid van eenmaal daags 0,1% tazarotene crème aangebracht op het gezicht in vergelijking met het middel, bevestigde eveneens de gunstige effecten van tazarotene bij de behandeling van de tekenen van fotodeschade (de financiering van het onderzoek werd opnieuw verstrekt door Allergan Inc) (Phillips et al 2002). De studie bestond uit een 24 weken durende periode waarin de proefpersonen werden gerandomiseerd naar 0,1% tazarotene crème of medium, gevolgd door een 28 weken durende open-label verlenging waarin alle proefpersonen tazarotene kregen. Zesentachtig procent van de 563 ingeschreven proefpersonen voltooiden beide fasen van het onderzoek met 20 van de 283 met tazarotene behandelde patiënten die stopten vanwege bijwerkingen in de dubbelblinde fase. De proefpersonen waren ouder dan 18 jaar, hadden huidfototype I, II, III of IV met ten minste lichte ernst van fijne rimpels en gevlekte hyperpigmentatie en ten minste matige ernst van een van deze. De belangrijkste uitkomstmaten waren fijne rimpels en gevlekte hyperpigmentatie en omvatten ook algemene beoordeling van fotodeschade, algemene respons op behandeling en beoordeling van fotodeschade door de patiënt. Er wordt niet vermeld of de analyse gebaseerd was op intention to treat.
Zoals in de vorige studie werd een 5-puntsschaal gebruikt voor de beoordeling van fijne rimpels, gevlekte hyperpigmentatie, lentigines, elastosis, onregelmatige pigmentatie, tactiele ruwheid, grove rimpels en telangiectasia, werd een 6-puntsschaal gebruikt voor de beoordeling van de algehele fotodeschadiging en een 7-puntsschaal voor de algehele verbetering. Tazarotene resulteerde in een significant grotere incidentie van klinische verbetering (ten minste 1 graad) in zowel fijne rimpels (vanaf week 8) als gevlekte hyperpigmentatie (vanaf week 2) in vergelijking met het middel (p <0,01). Er was ook een significant hogere incidentie van patiënten die verbetering bereikten in lentigines, elastosis, poriegrootte, grove rimpelvorming, algehele beoordeling van fotodeschade en algehele verbetering in de tazarotene groep. Telangiectasia en actinische keratosen werden niet significant verbeterd. Meer dan 80% van de patiënten in de tazarotene groep beschouwden hun fotodeschade op zijn minst enigszins verbeterd vanaf week 12, vergeleken met minder dan 45% van de patiënten die het medium gebruikten. Tijdens de open-label fase was er voortdurende klinische verbetering bij patiënten die eerder met tazarotene waren behandeld, wat suggereert dat in de klinische praktijk een langere behandelingsperiode betere resultaten zou kunnen opleveren. De verbetering die werd vastgesteld in de met medium behandelde groep kan gedeeltelijk het gevolg zijn van het gebruik van verzachtende middelen en ook van de eis aan de patiënten om een zonnebrandmiddel te gebruiken en de blootstelling aan de zon tijdens het onderzoek te beperken.
Monitoring van de bloedspiegels van tazaroteenzuur bij 48 patiënten die in beide fasen van het onderzoek tazaroteen hadden gekregen, toonde aan dat de gemiddelde spiegels 0,13 ng/ml bedroegen: niet meer dan 0,71 ng/ml, en niet toenemend met de duur van de behandeling (endogeen totaal plasma retinoïnezuurgehalte 6,6 ng/ml). Zoals verwacht waren de bijwerkingen voornamelijk tekenen van huidirritatie.
Om de effecten van tazarotene en tretinoïne bij de behandeling van de door licht beschadigde huid verder te vergelijken werd in een multicenter, dubbelblind, gerandomiseerd parallel groepsonderzoek (ondersteund door financiering van Allergan Inc), tazarotene 0,1% crème en tretinoïne 0,05% emolliërende crème eenmaal daags gebruikt gedurende 24 weken geëvalueerd (Lowe et al 2004). De inclusiecriteria en uitkomstmaten waren dezelfde als voor de vorige studie (inclusiecriteria: ten minste milde fijne rimpels en gevlekte hyperpigmentatie, en ten minste matige niveaus van een van deze). De proefpersonen werden ook geïnstrueerd om ten minste elke ochtend zonnebrandcrème (=SPF 15) te gebruiken, en de analyse was op een intention to treat basis. Honderdzevenenvijftig van de 173 ingeschreven proefpersonen voltooiden het onderzoek: 3 proefpersonen in de tazarotene groep trokken zich terug wegens bijwerkingen en 2 in de tretinoïne groep.
De incidentie van behandelsucces, zoals gedefinieerd door 50% of meer globale verbetering op het eindpunt van de studie, was 78% in de tazarotene groep en 67% in de tretinoïne groep: statistisch significantie ten gunste van tazarotene werd alleen bereikt na 16 weken. Andere statistisch significante verschillen die ten gunste van tazarotene werden bereikt, omvatten verbetering in gevlekte hyperpigmentatie op week 12 en 16 en algemene beoordeling op week 16, hoewel tegen week 24 verbetering in fijne rimpels de enige variabele was met een statistisch significant verschil (p < 0,01).
Achtig procent van de proefpersonen in de tazarotene-groep en 84% in de tretinoïne-groep meldden dat ze hun studiemedicatie zouden blijven gebruiken als ze ervoor kozen om de behandeling voor fotodeschade na de studie voort te zetten. Bijwerkingen waren vergelijkbaar met eerdere studies; het enige significante verschil was een hogere incidentie van “branderigheid” van de huid in de tazarotene groep in de eerste week van de behandeling.
In 2005 werd opnieuw een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek gepubliceerd naar tazarotene 0,1% crème gedurende 24 weken gebruikt voor de behandeling van fotodeschade in het gezicht (Kang, Krueger et al 2005). Het doel van deze studie was om de werkzaamheid en verdraagbaarheid van tazaroteen te bevestigen. De inclusiecriteria waren zoals eerder besproken. Primaire uitkomstmaten waren opnieuw fijne rimpels en gevlekte hyperpigmentatie zoals gemeten op de 5-puntsschaal. Klinisch significante verbetering werd gedefinieerd als ten minste een verschil van 10% tussen de groepen in de incidentie van patiënten met ten minste een verbetering van 1 graad ten opzichte van de uitgangswaarde. Secundaire uitkomstmaten waren lentigines, onregelmatige depigmentatie, elastosis, zichtbare poriegrootte, tactiele ruwheid, grove rimpelvorming, telangiectasia, algehele geïntegreerde beoordeling van fotodeschade, en algehele respons op behandeling (zoals voor de eerdere studie van Kang et al).
Foto’s genomen bij aanvang werden gebruikt om onderzoekers te helpen bij het evalueren van respons op behandeling. De analyse van de klinische doeltreffendheid was gebaseerd op de intentie om te behandelen.
Vijfhonderd en vijf proefpersonen, van de 568 die waren ingeschreven, voltooiden de studie: 14 stopten vanwege bijwerkingen. 63% van de met tazaroteen behandelde proefpersonen bereikte klinische verbetering in fijne rimpels op week 24 vergeleken met 24% in de voertuiggroep (p < 0,001) en 87% vs 43% bereikte verbetering in gevlekte hyperpigmentatie (p < 0,001). Er waren ook significant hogere percentages patiënten die klinische verbetering bereikten in lentigines, onregelmatige dyspigmentatie, zichtbare poriegrootte, elastosis, tactiele ruwheid en algemene geïntegreerde beoordeling. Er waren geen significante verschillen tussen de groepen wat betreft grove rimpels, telangiectasia of actinische keratosen. Na week 24 was 93% van de met tazaroteen behandelde proefpersonen van mening dat hun fotoschade op zijn minst enigszins was verbeterd, vergeleken met 49% van de met een medium behandelde proefpersonen. Bijwerkingen kwamen vaker voor in de actieve behandelingsgroep en omvatten branderigheid, afschilfering en erytheem. De auteurs merken op dat de vermindering van de zichtbare poriegrootte een belangrijke rol kan spelen in de algemene tevredenheid van de patiënt. Mogelijke hypotheses om deze vermindering te verklaren zijn onder andere retinoïde-geïnduceerde synthese van collageen en/of een comedolytisch effect.