Reagan, geboren in Tampico, Illinois, verhuisde naar Californië en deed in 1937 een screentest die leidde tot een zevenjarig contract bij Warner Bros. Hij bracht de eerste jaren van zijn Hollywood-carrière door in de “B-film”-afdeling, waar, zo grapte Reagan, de producenten “ze niet goed wilden hebben, ze wilden ze donderdag hebben”. Hoewel soms overschaduwd door andere acteurs, kregen Reagan’s schermprestaties wel veel goede kritieken.
Voordat Reagan’s acteercarrière van de grond kwam, was hij sportverslaggever voor een radiostation in Davenport, Iowa voor WOC. Veel mensen schreven zijn succes bij de radio toe aan zijn grote verbeeldingskracht en een krachtige stem. Na twee jaar bij WOC stapte Reagan over naar een NBC-radiozender in Des Moines, Iowa. Hij maakte naam in de sport casting wereld met recreaties van Chicago Cubs wedstrijden en sportcasts van Big Ten voetbalwedstrijden. Toen Reagan in Californië was om de voorjaarstraining van de Cubs te verslaan, ontmoette hij een filmproducent van Warner Brothers, die hem een screentest aanbood om een vorige acteur te vervangen. Warner Brothers waagde een gokje met Ronald Reagan, en bezorgde hem zijn eerste filmrol.
Zijn eerste rol op het witte doek was de hoofdrol in de film Love Is on the Air uit 1937, en eind 1939 had hij al in 19 films gespeeld. In 1938 speelde hij samen met Jane Wyman in Brother Rat. Ze trouwden in 1940 en kregen een kind, Maureen, en adopteerden een zoon, Michael. Het huwelijk eindigde in een scheiding in 1949.
Niemand van jullie heeft George Gipp ooit gekend. Hij was lang voor jullie tijd. Maar jullie weten wat een traditie hij is in Notre Dame… En het laatste wat hij tegen me zei, “Rock”, zei hij, “als het team er tegenaan zit – en de jongens worden verslagen – zeg ze dan dat ze alles geven wat ze hebben en er eentje winnen voor de Gipper… Ik weet niet waar ik dan zal zijn, Rock”, zei hij – “maar ik zal het weten – en ik zal gelukkig zijn.”
– Pat O’Brien als Knute Rockne
Vóór Santa Fe Trail in 1940 speelde hij de rol van George “The Gipper” Gipp in de film Knute Rockne, All American; daaraan ontleende hij de levenslange bijnaam “the Gipper”. In 1941 werd hij door filmvertoners uitgeroepen tot de vijfde meest populaire ster van de jongere generatie in Hollywood. Reagan’s favoriete acteerrol was die van een dubbel geamputeerde in Kings Row uit 1942, waarin hij de regel “Where’s the rest of me?” reciteerde, die later gebruikt werd als de titel van zijn autobiografie uit 1965. Veel filmcritici beschouwden Kings Row als zijn beste film, hoewel de film werd veroordeeld door The New York Times criticus Bosley Crowther. Hoewel Reagan Kings Row beschouwde als de film die “een ster van me maakte”, kon hij niet profiteren van zijn succes omdat hij twee maanden na de release in actieve dienst werd geroepen, en nooit meer het “sterrendom” terugwon dat hij eerder had genoten.
Na het uitbreken van de oorlog werd Reagan, een officier in de Army Reserve, in april 1942 in actieve dienst geroepen. Na goedkeuring van de Army Air Force (AAF) werd hij overgeplaatst naar de AAF en ingedeeld bij de First Motion Picture Unit (officieel, de 18e AAF Base Unit) in Culver City, Californië. In januari 1943 werd hij uitgezonden naar de Provisional Task Force Show Unit van This Is The Army in Burbank, Californië. Hij keerde terug naar de First Motion Picture Unit na het voltooien van deze dienst en werd bevorderd tot kapitein. Tegen het einde van de oorlog hadden zijn eenheden zo’n 400 trainingsfilms voor de AAF geproduceerd, waaronder Beyond the Line of Duty, The Rear Gunner, en This is the Army.
Na de militaire dienst hervatte Reagan zijn filmwerk. In 1947 werd Reagan gekozen tot voorzitter van de Screen Actors Guild (SAG). Hij werd vervolgens door de leden gekozen om zeven extra termijnen van een jaar te dienen, van 1947 tot 1952 en in 1959. Reagan leidde de SAG door bewogen jaren die werden gekenmerkt door arbeids- en managementgeschillen, de Taft-Hartley Act, HUAC-hoorzittingen (House Committee on Un-American Activities) en het tijdperk van de zwarte lijst in Hollywood. Reagan bleef meer betrokken bij de politiek door de waarden van de SAG te promoten en voorzitter van de SAG te worden.
Hij ontmoette collega-ster Nancy Davis in 1950 en zij trouwden twee jaar later; het huwelijk resulteerde in twee kinderen: Patti en Ron. Reagan zette zijn acteercarrière voort en maakte films als The Voice of the Turtle, Bedtime for Bonzo, The Winning Team en Cattle Queen of Montana. Reagan was een vroege criticus van televisie, maar aan het eind van de jaren 1950 kreeg hij steeds minder filmrollen en besloot hij zich bij het medium aan te sluiten. Hij werd ingehuurd als presentator van General Electric Theater, een serie wekelijkse drama’s die erg populair werd. Volgens zijn contract moest hij 16 weken per jaar langs fabrieken van General Electric (GE) reizen, waarbij hij vaak 14 toespraken per dag moest houden. Uiteindelijk liepen de kijkcijfers voor Reagan’s show terug en GE liet Reagan in 1962 vallen. Reagan, een liberale Democraat, begon al snel de conservatieve opvattingen van General Electric’s functionarissen te omarmen, met name die van Lemuel Boulware. De GE-directeur verdedigde de kernprincipes van het moderne Amerikaanse conservatisme: vrije markten, anticommunisme, lagere belastingen en beperkte overheid. Na het General Electric Theater werd Reagan politicus. Reagan’s amusementscarrière heeft zijn politieke carrière zowel geholpen als geschaad. Critici suggereerden dat acteurs als Reagan geen plaats hadden in de politiek vanwege een gebrek aan kennis. Reagan’s imago van een sterke, echte Amerikaan, dat voortkwam uit zijn rollen in films, trok echter steun voor zijn campagnes. Het idee dat Reagan een acteur was die zo gemakkelijk in de politiek stapte, hielp hem ook om steun te krijgen van kiezers die genoeg hadden van de traditionele politiek. In 1980 werd hij gekozen tot president van de Verenigde Staten.
Tijdens zijn filmcarrière beantwoordde zijn moeder vaak veel van zijn fanmail. Ronald Reagan kreeg een ster op de Hollywood Walk of Fame toen die op 9 februari 1960 werd ingewijd.