Meer dan welke andere hiphopgroep ook, is Run-D.M.C. verantwoordelijk voor het geluid en de stijl van de muziek. Als eerste hardcore rapgroep bepaalde het trio het geluid en de stijl voor het volgende rapdecennium. Met hun strakke beats en uitstapjes naar heavy metal samples, was het trio harder en dreigender dan hun voorgangers Grandmaster Flash en Whodini. In het proces openden ze de deur voor zowel de gepolitiseerde rap van Public Enemy en Boogie Down Productions, als de hedonistische gangsta fantasieën van N.W.A. Tegelijkertijd hielp Run-D.M.C. om rap van een singles-georiënteerd genre te veranderen in een album-georiënteerd genre — ze waren de eerste hip-hop artiesten die volwaardige albums maakten, niet slechts verzamelingen met twee singles en een hoop filler. Tegen het einde van de jaren ’80 was Run-D.M.C. voorbijgestreefd door de groepen die ze hadden voortgebracht, maar ze bleven optreden voor een toegewijde aanhang tot ver in de jaren ’90.
Alle drie de leden van Run-D.M.C. waren afkomstig uit het middenklasse New Yorkse stadsdeel Hollis, Queens. Run (geboren Joseph Simmons, 14 november 1964) was de broer van Russell Simmons, die in de vroege jaren ’80 het hip-hop management bedrijf Rush Productions oprichtte; tegen het midden van de jaren ’80 had Russell het baanbrekende platenlabel Def Jam opgericht met Rick Rubin. Russell moedigde zijn broer Joey en zijn vriend Darryl McDaniels (geboren op 31 mei 1964) aan om een rapduo te vormen. De twee vrienden deden dat, onder de namen Run en D.M.C.. Nadat ze afstudeerden van de middelbare school in 1982, nam het tweetal hun vriend Jason Mizell (geboren 21 januari 1965) in dienst om draaitafels te scratchen; Mizell nam de artiestennaam Jam Master Jay aan.
Tegen de tijd van hun tweede album, King of Rock uit 1985, was Run-D.M.C. uitgegroeid tot de populairste en invloedrijkste rappers in Amerika, en had al een aantal imitators voortgebracht. Zoals de titel King of Rock suggereert, brak de groep de barrières tussen rock & roll en rap, rapperend over heavy metal platen en dikke, dichte drum loops. Naast het uitbrengen van het King of Rock album en het scoren van de R&B hits “King of Rock,” “You Talk Too Much,” en “Can You Rock It Like This” in 1985, verscheen de groep ook in de rapfilm Krush Groove, waarin ook Kurtis Blow, de Beastie Boys, en de Fat Boys te zien waren.
Run-D.M.C.’s fusie van rock en rap brak door in de mainstream met hun derde album, 1986’s Raising Hell. Het album werd voorafgegaan door de Top Tien R&B single “My Adidas,” die de weg bereidde voor de grootste hitsingle van de groep, een cover van Aerosmith’s “Walk This Way.” Opgenomen met Steven Tyler en Joe Perry van Aerosmith, was “Walk This Way” de eerste hip-hop plaat die zowel rockers als rappers aansprak, zoals blijkt uit zijn toppositie van nummer vier in de popcharts. In het kielzog van het succes van “Walk This Way” werd Raising Hell het eerste rap album dat nummer één bereikte in de R&B hitlijsten, in de pop Top Tien, en platina werd, en Run-D.M.C. waren de eerste rap act die airplay kregen op MTV — zij waren de eerste rappers die de oversteek naar de pop mainstream maakten. Raising Hell bracht ook de hitsingles “You Be Illin'” en “It’s Tricky” voort.
Run-D.M.C. besteedde het grootste deel van 1987 aan het opnemen van Tougher Than Leather, hun vervolg op Raising Hell. Tougher Than Leather werd vergezeld door een film met dezelfde naam. Met Run-D.M.C. in de hoofdrol was de film een aanstellerige parodie op blaxploitation-films uit de jaren ’70. Hoewel Run-D.M.C. op het hoogtepunt van hun populariteit was toen ze Tougher Than Leather opnamen en filmden, was de rapwereld tegen de tijd dat het project werd uitgebracht, veranderd. Het merendeel van het hip-hop publiek wilde hardcore politieke rappers horen zoals Public Enemy, niet cross-over artiesten zoals Run-D.M.C. Als gevolg daarvan werd de film gebombardeerd en het album werd slechts platina, zonder enige hit singles van betekenis te produceren.
Twee jaar na Tougher Than Leather, kwam Run-D.M.C. terug met Back From Hell, wat hun eerste album werd dat geen platina werd. Na de release hadden zowel Run als D.M.C. te kampen met persoonlijke problemen, McDaniels leed aan alcoholisme en Simmons werd beschuldigd van verkrachting. Nadat McDaniels weer nuchter was en de beschuldigingen tegen Simmons werden ingetrokken, werden beide rappers wedergeboren christenen, die hun religieuze bekering lieten horen op het album Down With the King uit 1993. Met gastoptredens en productiehulp van artiesten als Public Enemy, EPMD, Naughty by Nature, A Tribe Called Quest, Neneh Cherry, Pete Rock, en KRS-One, werd Down With the King de comeback die Run-D.M.C. nodig had. Het titelnummer werd een Top Tien R&B hit en het album werd goud, met een piek op nummer 21. Hoewel ze niet langer hip-hop vernieuwers waren, bewees het succes van Down With the King dat Run-D.M.C. nog steeds gerespecteerde pioniers waren.
Na een lange studio hiatus, keerde het trio terug in het begin van 2000 met Crown Royal. Het album deed weinig aan hun kwakkelende platenverkoop, maar de volgende promotionele inspanningen zagen ze samen met Aerosmith en Kid Rock voor een blockbuster optreden op MTV. Tegen 2002 zorgde de release van twee greatest-hits albums voor een tournee met Aerosmith die hen door de V.S. liet reizen, waarbij ze altijd “Walk This Way” speelden als overgang tussen hun sets. Helaas werd Jam Master Jay slechts enkele weken na het einde van de tour zinloos vermoord tijdens een studiosessie in Queens. Slechts 37 jaar oud, verspreidde het nieuws van zijn overlijden zich snel en hip-hop grootheden als Big Daddy Kane en Funkmaster Flex namen de tijd om hem eer te betuigen op New Yorkse radiostations. Misschien wel de meest zichtbare DJ in de geschiedenis van de hiphop, zijn dood was echt het einde van een tijdperk en helaas bestendigd de cyclus van geweld dat het genre heeft achtervolgd sinds de late jaren ’80.