Wetenschappelijk onderzoek heeft geleid tot de ontwikkeling van talrijke soorten vaccins die veilig immuunreacties opwekken die beschermen tegen infectie, en onderzoekers blijven nieuwe vaccinstrategieën onderzoeken voor de preventie van bestaande en opkomende infectieziekten. De laatste decennia is er grote vooruitgang geboekt bij het begrijpen van de complexe interacties tussen de microben die ziekten veroorzaken en hun menselijke gastheren. Deze inzichten, evenals de vooruitgang in laboratoriumtechnieken en -technologieën, hebben de ontwikkeling van nieuwe soorten vaccins bevorderd.
Vaccins tegen gehele pathogenen
Traditionele vaccins bestaan uit volledige pathogenen die zijn gedood of verzwakt zodat zij geen ziekte kunnen veroorzaken. Dergelijke complete-pathogene vaccins kunnen sterke beschermende immuunreacties opwekken. Veel van de vaccins die tegenwoordig klinisch worden gebruikt, vallen in deze categorie. Niet elke ziekteveroorzakende microbe kan echter effectief worden gevaccineerd met een vaccin tegen een geheel pathogeen.
Wetenschappers beschreven voor het eerst het vermogen van geïnactiveerde, of gedode, microben om immuniteit te induceren in de 19e eeuw. Dit leidde tot de ontwikkeling van geïnactiveerde vaccins, die worden geproduceerd door de ziekteverwekker te doden met chemicaliën, hitte of straling. Een hedendaags voorbeeld is Havrix, een geïnactiveerd vaccin tegen hepatitis A-virus dat door NIAID en partners is ontwikkeld en in 1995 in de Verenigde Staten is toegelaten.
Vorderingen in weefselkweektechnieken in de jaren 1950 maakten de ontwikkeling van levende verzwakte vaccins mogelijk, die een versie van de levende microbe bevatten die in het laboratorium is verzwakt. Het mazelen-, bof- en rodehondvaccin (MMR) is hiervan een voorbeeld. Deze vaccins wekken een sterke immuunrespons op die na slechts één of twee doses levenslange immuniteit kan verschaffen. Levende verzwakte vaccins zijn relatief gemakkelijk te maken voor bepaalde virussen, maar moeilijk te produceren voor complexere ziekteverwekkers zoals bacteriën en parasieten.
Moderne genetische manipulatietechnieken hebben het mogelijk gemaakt chimere virussen te maken, die genetische informatie bevatten van en biologische eigenschappen vertonen van verschillende oudervirussen. Een door het NIAID ontwikkeld levend gematigd chimeer-vaccin, bestaande uit een ruggengraat van het dengue-virus met oppervlakte-eiwitten van het Zika-virus, wordt in een vroeg stadium getest bij mensen.
Subunit-vaccins
In plaats van het hele pathogeen bevatten subunit-vaccins alleen de componenten, of antigenen, die het immuunsysteem het beste stimuleren. Hoewel dit ontwerp vaccins veiliger en gemakkelijker te produceren kan maken, zijn vaak hulpstoffen nodig om een sterke beschermende immuunrespons op te wekken, omdat de antigenen alleen niet voldoende zijn om een adequate immuniteit op lange termijn te induceren.
Door alleen de essentiële antigenen in een vaccin op te nemen, kunnen bijwerkingen tot een minimum worden beperkt, zoals wordt geïllustreerd door de ontwikkeling van een nieuwe generatie pertussis (kinkhoest)-vaccins. De eerste pertussisvaccins, die in de jaren 1940 werden geïntroduceerd, bestonden uit geïnactiveerde Bordetella pertussis bacteriën. Hoewel effectief, veroorzaakten pertussisvaccins met hele cellen vaak kleine bijwerkingen, zoals koorts en zwelling op de injectieplaats. Hierdoor vermeden veel mensen het vaccin, en tegen de jaren 1970 had de dalende vaccinatiegraad geleid tot een toename van nieuwe infecties. Fundamenteel onderzoek bij het NIAID en elders, alsmede door het NIAID gesteunde klinische werkzaamheden, hebben geleid tot de ontwikkeling van acellulaire (geen cellen bevattende) pertussisvaccins die zijn gebaseerd op afzonderlijke, gezuiverde B. pertussis-componenten. Deze vaccins zijn even effectief als hele-cel-vaccins, maar de kans op bijwerkingen is veel kleiner.
Sommige vaccins ter voorkoming van bacteriële infecties zijn gebaseerd op de polysacchariden, of suikers, die de buitenste laag van veel bacteriën vormen. Het eerste vaccin tegen Haemophilus influenzae type B (Hib), uitgevonden in het National Institute of Child Health and Human Development van het NIH en verder ontwikkeld door door het NIAID gesteunde onderzoekers, was een polysaccharide-vaccin. Het nut ervan was echter beperkt, omdat het geen sterke immuunrespons opwekte bij zuigelingen – de leeftijdsgroep met de hoogste incidentie van Hib-ziekte. NIH-onderzoekers ontwikkelden vervolgens een zogenaamd geconjugeerd vaccin waarin het Hib-polysacharide is gehecht, of “geconjugeerd”, aan een eiwitantigeen om een betere bescherming te bieden. Deze formulering verhoogde het vermogen van het immuunsysteem van jonge kinderen om het polysaccharide te herkennen en immuniteit te ontwikkelen aanzienlijk. Vandaag de dag zijn er geconjugeerde vaccins beschikbaar die beschermen tegen Hib, pneumokokken en meningokokkeninfecties.
Andere vaccins tegen bacteriële ziekten, zoals difterie- en tetanusvaccins, zijn gericht op het opwekken van immuunreacties tegen ziekteveroorzakende eiwitten, of toxinen, die door de bacteriën worden afgescheiden. De antigenen in deze zogenaamde toxoïde vaccins zijn chemisch geïnactiveerde toxinen, bekend als toxoïden.
In de jaren zeventig luidde de vooruitgang in laboratoriumtechnieken het tijdperk van genetische manipulatie in. Een decennium later werd de recombinant-DNA-technologie – die het mogelijk maakt DNA van twee of meer bronnen te combineren – aangewend om het eerste recombinante eiwitvaccin te ontwikkelen, het hepatitis-B-vaccin. Het vaccinantigeen is een eiwit van het hepatitis-B-virus dat wordt geproduceerd door gistcellen waarin de genetische code voor het virale eiwit is ingevoegd.
Vaccins ter voorkoming van infectie met het humaan papillomavirus (HPV) zijn ook gebaseerd op recombinante eiwitantigenen. In het begin van de jaren negentig ontdekten wetenschappers van het National Cancer Institute van het NIH dat eiwitten uit de buitenste schil van HPV deeltjes kunnen vormen die sterk op het virus lijken. Deze virusachtige deeltjes (VLP’s) veroorzaken een immuunreactie die vergelijkbaar is met die van het natuurlijke virus, maar VLP’s zijn niet besmettelijk omdat zij niet het genetische materiaal bevatten dat het virus nodig heeft om zich in cellen te vermenigvuldigen. Wetenschappers van het NIAID hebben een experimenteel VLP-vaccin ontworpen ter voorkoming van chikungunya dat in een vroeg stadium van een klinische proef een robuuste immuunrespons opriep.
Wetenschappers van het NIAID en andere instellingen ontwikkelen ook nieuwe strategieën om eiwitsubeenheden antigenen aan het immuunsysteem te presenteren. Als onderdeel van de inspanningen om een universeel griepvaccin te ontwikkelen, ontwierpen NIAID-wetenschappers een experimenteel vaccin met het eiwit ferritine, dat zichzelf kan samenvoegen tot microscopische stukjes, nanodeeltjes genaamd, die een eiwitantigeen weergeven. Een experimenteel griepvaccin op basis van nanodeeltjes wordt momenteel geëvalueerd in een vroeg stadium van een proef met mensen. De op nanodeeltjes gebaseerde technologie wordt ook beoordeeld als een platform voor de ontwikkeling van vaccins tegen MERS coronavirus, respiratoir syncytieel virus (RSV) en Epstein Barr virus.
Andere relatief recente vorderingen in laboratoriumtechnieken, zoals de mogelijkheid om atomaire structuren van eiwitten op te lossen, hebben ook bijgedragen aan de vooruitgang in de ontwikkeling van subunit-vaccins. Door bijvoorbeeld de driedimensionale structuur op te lossen van een eiwit op het RSV-oppervlak dat is gebonden aan een antilichaam, identificeerden NIAID-wetenschappers een belangrijk gebied van het eiwit dat zeer gevoelig is voor neutraliserende antilichamen. Ze waren vervolgens in staat om het RSV-eiwit te wijzigen om de structurele vorm te stabiliseren waarin het de neutralisatiegevoelige site weergeeft.
Hoewel de meeste subunitvaccins zich richten op een bepaalde ziekteverwekker, ontwikkelen wetenschappers ook vaccins die brede bescherming kunnen bieden tegen verschillende ziekten. NIAID-onderzoekers lanceerden in 2017 een klinische proef in een vroege fase van een vaccin om door muggen overgebrachte ziekten zoals malaria, Zika, chikungunya en dengue-koorts te voorkomen. Het experimentele vaccin, ontworpen om een immuunrespons op te wekken tegen muggenspeeksel in plaats van een specifiek virus of parasiet, bevat vier recombinante eiwitten uit speekselklieren van muggen.
Nucleïnezuurvaccins
Een andere onderzoeksbenadering van vaccinatie omvat het introduceren van genetisch materiaal dat het antigeen of de antigenen codeert waartegen een immuunrespons wordt gezocht. De lichaamseigen cellen gebruiken dan dit genetisch materiaal om de antigenen te produceren. Potentiële voordelen van deze aanpak zijn onder meer de stimulering van een brede immuunrespons op lange termijn, een uitstekende stabiliteit van het vaccin en het relatieve gemak waarmee vaccins op grote schaal kunnen worden geproduceerd. Veel van dergelijke vaccins bevinden zich in de onderzoekpijplijn, hoewel voor geen ervan momenteel een vergunning voor menselijk gebruik is verleend.
DNA-plasmidevaccins bestaan uit een klein cirkelvormig stuk DNA, een plasmide genaamd, dat genen bevat die coderen voor eiwitten van de ziekteverwekker in kwestie. Het productieproces voor DNA-plasmidevaccins is goed ingeburgerd, waardoor experimentele vaccins snel kunnen worden ontwikkeld om opkomende of opnieuw opduikende infectieziekten aan te pakken. Het Vaccine Research Center van het NIAID heeft kandidaat-DNA-vaccins ontwikkeld tegen verschillende virale bedreigingen tijdens uitbraken, waaronder het SARS-coronavirus (SARS-CoV) in 2003, H5N1 vogelgriep in 2005, H1N1 pandemische griep in 2009, en het Zika-virus in 2016. De tijd tussen de selectie van de virale genen die in het vaccin worden opgenomen en het begin van klinische studies bij mensen werd verkort van 20 maanden met SARS-CoV tot iets meer dan drie maanden met Zika-virus.
Vaccins op basis van boodschapper-RNA (mRNA), een intermediair tussen DNA en eiwit, worden ook ontwikkeld. Recente technologische vooruitgang heeft problemen met de instabiliteit van mRNA en de moeilijkheid om het in cellen af te leveren grotendeels opgelost, en sommige mRNA-vaccins hebben bemoedigende eerste resultaten laten zien. Zo hebben door het NIAID gesteunde onderzoekers een experimenteel mRNA-vaccin ontwikkeld dat muizen en apen na een enkele dosis beschermde tegen infectie met het Zika-virus.
In plaats van DNA of mRNA rechtstreeks in cellen af te leveren, gebruiken sommige vaccins een onschadelijk virus of bacterie als vector, of drager, om genetisch materiaal in cellen in te brengen. Verscheidene van dergelijke recombinante vectorvaccins zijn goedgekeurd om dieren te beschermen tegen besmettelijke ziekten, waaronder rabiës en distemper. Veel van deze veterinaire vaccins zijn gebaseerd op een technologie die in de jaren tachtig door NIAID-onderzoekers is ontwikkeld en waarbij verzwakte versies van een pokkenvirus worden gebruikt om het genetisch materiaal van de ziekteverwekker af te leveren. Tegenwoordig ontwikkelen en evalueren door NIAID gesteunde wetenschappers recombinante vectorenvaccins om mensen te beschermen tegen virussen zoals HIV, Zika-virus en Ebola-virus.