Czy istnieje rola stymulacji nerwu błędnego w leczeniu zespołu stresu pourazowego?

Zaburzenie stresowe pourazowe (PTSD) rozwija się u osób, które były narażone na traumatyczne przeżycie i w konsekwencji odczuwają niepokój lub upośledzenie funkcjonowania przez co najmniej 1 miesiąc. Objawy obejmują poczucie ponownego przeżywania traumatycznego wydarzenia, unikanie przypomnień o traumie, podwyższony lęk i pobudzenie oraz negatywne myśli i uczucia. Niedawne klęski żywiołowe, masowe strzelaniny, ataki terrorystyczne i oblężone miasta zwiększają globalne obciążenie PTSD, które według badania z 2017 r. dotyka 4-6% światowej populacji , chociaż większość traumatycznych wydarzeń jest związana z wypadkami i przemocą seksualną lub fizyczną . Niestety, nie jest znane lekarstwo, a obecne terapie nie są skuteczne dla wszystkich pacjentów. Grupa robocza zajmująca się psychofarmakologią PTSD opublikowała niedawno oświadczenie konsensusu wzywające do podjęcia natychmiastowych działań w celu rozwiązania kryzysu w leczeniu PTSD, powołując się na trzy główne problemy. Po pierwsze, tylko dwa leki (sertralina i paroksetyna) są zatwierdzone przez amerykańską FDA do leczenia PTSD. Leki te zmniejszają nasilenie objawów, ale mogą nie powodować całkowitej remisji objawów. Drugi problem związany jest z polifarmacją. Pacjentom z PTSD przepisuje się leki na każdy z wielu unikalnych i różnorodnych objawów, w tym lęk, trudności ze snem, dysfunkcję seksualną, depresję i przewlekły ból, przy czym nie przeprowadzono wystarczających badań empirycznych dotyczących interakcji między lekami. Duże współwystępowanie PTSD i uzależnienia stanowi kolejne wyzwanie dla farmakoterapii. Trzecim poważnym problemem jest brak postępów w leczeniu PTSD; od 2001 roku nie zatwierdzono żadnego nowego leku

Wychodząc poza łagodzenie objawów, „złotym standardem” podejścia skoncentrowanego na traumie w leczeniu patologii PTSD jest terapia oparta na ekspozycji, w której pacjenci są narażeni na przypomnienia traumy, dopóki nie nauczą się kojarzyć tych wskazówek z bezpieczeństwem. Chociaż istnieją dobre dowody na skuteczność tego podejścia, nie wszyscy pacjenci w pełni odpowiadają na terapię. Terapia ekspozycyjna polega na procesie wygaszania uwarunkowanego pamięci strachu, który jest pokonany przez nową pamięć, która rozwija się poprzez powtarzające się ekspozycje. Pacjenci z zaburzeniami lękowymi i PTSD wykazują upośledzenie zdolności do wygaszania uwarunkowanych lęków, co może przyczynić się do rozwoju zaburzeń i może zakłócać postępy w terapii. Ponieważ pamięć o traumie nie jest tracona, a raczej poprawa w wyniku terapii zależy od nowych wyuczonych skojarzeń, które konkurują ze skojarzeniami traumatycznymi, równowaga tych dwóch wspomnień może się z czasem przesunąć, prowadząc do nawrotu choroby. Inne wyzwania obejmują trudności w rozpoznawaniu i wygaszaniu strachu przed wszystkimi uwarunkowanymi bodźcami oraz wysoki wskaźnik rezygnacji z terapii, co nie jest zaskakujące, biorąc pod uwagę, że unikanie jest jednym z objawów PTSD.

Wiele laboratoriów badawczych zajmujących się zwierzętami podjęło wysiłki w celu opracowania leczenia wspomagającego, aby przyspieszyć lub wzmocnić efekty terapii opartych na ekspozycji. Pionierskie prace przeprowadzone przez Michaela Davisa wykazały, że podawanie leku poprawiającego funkcje poznawcze d-cykloseryny przed ekspozycją szczurów na niewzmocnione, uwarunkowane sygnały zwiększało ekstynkcję, a on i jego współpracownicy następnie przetłumaczyli to odkrycie, gdy stwierdzili, że d-cykloseryna wzmocniła również efekty terapii opartej na ekspozycji u pacjentów z określonymi fobiami. Jednak wyniki badań oceniających działanie środków wzmacniających funkcje poznawcze jako dodatków do terapii ekspozycyjnej są niejednoznaczne w przypadku PTSD. Jednym z możliwych wyjaśnień jest to, że leki podawane przed sesjami terapii ekspozycyjnej mogą wzmacniać negatywne skojarzenia, jeśli ekspozycja wywołuje lęk. Podejmowano próby stosowania leków anksjolitycznych, opierając się na dowodach, że leki te powinny poprawić tolerancję i zmniejszyć reakcję lękową podczas ekspozycji. Wyniki badań wskazują jednak, że leki anksjolityczne nie wzmacniają efektów terapii ekspozycyjnej. Jednym z wyjaśnień jest to, że reakcja lękowa jest wymagana do osiągnięcia sukcesu w terapii ekspozycyjnej, ponieważ pacjenci muszą nauczyć się nie bać własnej reakcji lękowej. Alternatywnie, tak jak stres może wzmocnić przechowywanie traumatycznych wydarzeń, reakcja lękowa może wzmocnić konsolidację pamięci wygaszenia. Zgodnie z tym, leki anksjolityczne mają tendencję do upośledzenia konsolidacji pamięci. Idealny adjunct będzie czerpać z mechanizmów, które zwiększają konsolidację traumatycznych wspomnień w celu promowania wspomnień wygaszania, które są tak samo silne, a jednocześnie omijając lub unikając awersyjnej reakcji stresowej.

Pojawiające się dowody sugerują, że stymulacja nerwu błędnego (VNS) może być korzystnym uzupełnieniem terapii opartych na ekspozycji poprzez jego parowanie specyficzne wzmocnienie konsolidacji pamięci i plastyczności neuronalnej. Zainteresowanie nerwem błędnym (10. nerw czaszkowy) jako neuromodulatorem pochodzi z kilku dekad badań wskazujących, że nerw błędny służy jako pomost między obwodowym autonomicznym układem nerwowym a mózgiem. Sygnalizuje mózgu w czasach zwiększonej aktywności współczulnej, promowanie szybkiego przechowywania wspomnień, które są ważne dla przetrwania . Jako część przywspółczulnego układu nerwowego, aktywacja nerwu błędnego przeciwdziała współczulnej odpowiedzi na stres.

VNS wzmacnia pamięć u szczurów i ludzi, sugerując, że sparowanie VNS z niewymuszoną ekspozycją na uwarunkowane wskazówki może zwiększyć konsolidację pamięci wygaszenia. Zgodnie z tą hipotezą stwierdziliśmy, że VNS zwiększa ekstynkcję uwarunkowanego strachu u szczurów. Wiele dowodów wskazuje na to, że VNS sprzyja plastyczności neuronalnej, zwłaszcza gdy jest połączona z treningiem, a efekt ten wiąże się z modulacją przez VNS układu noradrenergicznego locus coeruleus. Po połączeniu VNS z ekspozycją na niewzmocnione bodźce warunkowe, zaobserwowaliśmy efekty plastyczne na drodze kora przedczołowa infralimbiczna – amygdala podstawno-boczna, co sugeruje, że ekstynkcja wspomagana przez VNS może być silna, długotrwała i mniej podatna na nawrót. W ostatnim badaniu wykazaliśmy, że VNS również poprawia ekstynkcję uwarunkowanego strachu w szczurzym modelu PTSD. Szczury te wykazują wiele biomarkerów i fenotypów behawioralnych, które są związane z PTSD i, co ważne, są odporne na wygaszanie uwarunkowanego strachu. Stwierdziliśmy, że podawanie VNS podczas sesji ekstynkcji odwraca to upośledzenie ekstynkcji i zapobiega powrotowi lęku. Szczury poddane VNS osiągały również lepsze wyniki w testach lęku, pobudzenia, unikania i interakcji społecznych 1 tydzień później, co wskazuje, że odwrócenie upośledzenia ekstynkcji przełożyło się na poprawę w zakresie innych objawów PTSD. Ponadto, przewlekła, nieparowana VNS, stosowana w leczeniu padaczki i depresji, poprawiła wyniki w Skali Lęku Hamiltona u niektórych pacjentów z zaburzeniami lękowymi i zmniejszyła zachowania lękopodobne u szczurów. Wpływ VNS na ekstynkcję w naszych badaniach nie jest widoczny, gdy VNS jest podawany 30 min do 1 h po treningu. Dlatego też sama VNS nie jest wystarczająca do zmniejszenia reakcji lękowej. Wyniki te sugerują, że VNS może zmniejszać lęk, ale plastyczność specyficzna dla pary i modulacja pamięci jest konieczna do wzmocnienia wygaszania. Nasze ostatnie, niepublikowane wyniki wskazują, że szczury są bardziej skłonne do eksploracji otwartych ramion labiryntu podwyższonego plus bezpośrednio po otrzymaniu VNS, co sugeruje, że VNS wywołuje ostry efekt anksjolityczny. Co więcej, poziom kortykosteronu wzrósł znacząco u szczurów leczonych metodą sham po testach w labiryncie elevated plus, ale taki wzrost nie był obserwowany u szczurów leczonych VNS. Praca ta powinna być powtórzona w innych kontekstach, ale jest to zachęcający pierwszy krok w kierunku identyfikacji terapii wspomagającej, która może poprawić tolerancję i skuteczność terapii opartych na ekspozycji.

Amerykańska FDA zatwierdziła VNS jako metodę zapobiegania napadom u pacjentów z padaczką oporną na leczenie w 1997 roku, a w 2000 roku dla depresji opornej na leczenie. Nerw błędny unerwia jądro drogi samotnej, które rzutuje na locus coeruleus i inne obszary korowe układu limbicznego i przodomózgowia. VNS zwiększa poziom monoamin w mózgu, a locus coeruleus odgrywa rolę w indukowanym przez VNS zmniejszaniu liczby napadów. Obecna praktyka kliniczna VNS polega na chirurgicznym wszczepieniu elektrody, która jest podłączona do lewego nerwu błędnego szyjnego przez nacięcie na szyi. Elektroda jest połączona przewodem, który jest tunelowany pod skórą z generatorem impulsów, który jest podskórnie wszczepiony w klatkę piersiową. Powikłania chirurgiczne, takie jak infekcja lub efekty strun głosowych, występują u około 1% pacjentów. Mniej inwazyjne podejścia do stymulacji nerwu błędnego może być skuteczne. W 19 wieku, neurolog James Leonard Corning opracował urządzenia do stymulacji nerwu błędnego przezskórnie, podczas kompresji tętnicy szyjnej, a on zaobserwował zmniejszenie częstotliwości i czasu trwania napadów. Nie były to badania kontrolowane, a Corning zrezygnował z tego podejścia ze względu na działania niepożądane, takie jak zawroty głowy i omdlenia; jednak przezskórna VNS (t-VNS) niedawno odzyskała status narzędzia klinicznego. Nieinwazyjna stymulacja elektryczna błędnika może być podawana przezskórnie poprzez aferentną gałąź uszną nerwu za pomocą elektrod przypiętych do małżowiny usznej. W przypadku t-VNS bodziec elektryczny o natężeniu powyżej czułej detekcji, ale poniżej progu bólu, jest aplikowany przez skórę do pola receptywnego gałęzi usznej. W ostatnim badaniu dotyczącym wpływu t-VNS na wygaszanie uwarunkowanego strachu u ludzi zaobserwowano mieszane wyniki, a badania kliniczne dotyczące stosowania t-VNS są ograniczone, ale wydaje się, że jest to metoda bezpieczna i dobrze tolerowana. Transcutaneous versions of VNS may provide the benefits of VNS without the risks of surgery; however, t-VNS is not yet an established therapy and determination of its efficacy requires further investigation.

VNS holds promise as an adjunct to exposure-based therapies because it enhances memory consolidation and promotes synaptic plasticity while dampening the sympathetic stress response. Chociaż VNS jest stosowany u ludzi od ponad dwóch dekad, praktyka łączenia go z terapią ekspozycyjną nie została przetestowana u pacjentów, a wiele pytań pozostaje bez odpowiedzi. Osiemdziesiąt procent włókien szyjnych lewego nerwu błędnego to aferentne włókna czuciowe i obecnie trwają badania przedkliniczne mające na celu zbadanie względnego udziału PNS w porównaniu z efektami VNS dla OUN. Indywidualne różnice w budowie nerwu oraz w stanie pobudzenia mogą być przyczyną zmienności efektów u pacjentów. Identyfikacja wiarygodnego biomarkera efektów VNS byłaby korzystna dla dostosowania parametrów leczenia do potrzeb poszczególnych osób, a także mogłaby być wykorzystana do oceny potencjalnej skuteczności mniej inwazyjnych metod stymulacji nerwu błędnego, takich jak t-VNS. Wreszcie, pozostaje do ustalenia, czy VNS wykazuje ostry efekt anksjolityczny. Zgodnie z naszym modelem, stymulacja nerwu błędnego omija współczulną odpowiedź na zagrożenie, jednocześnie promując plastyczność i szybką konsolidację długotrwałych wspomnień. Rolą nerwu błędnego w przywspółczulnym układzie nerwowym jest spowolnienie współczulnej odpowiedzi na stres. Niektóre dowody wskazują, że przewlekła VNS zmniejsza lęk u ludzi i szczurów. Jeśli VNS może natychmiast zmniejszyć lęk, może to być korzystne lub nie dla terapii opartych na ekspozycji. Może zakłócać możliwość wygaszenia lęku przed reakcją lękową. Z drugiej strony, może przyspieszyć postępy i poprawić przestrzeganie zaleceń poprzez zerwanie związku między ekspozycją na bodźce traumatyczne a uwarunkowaną reakcją lękową podczas terapii. Obecnie prowadzone są badania mające na celu określenie, czy różne parametry stymulacji mogą być wykorzystane do oddzielenia efektów pamięciowych VNS od efektów anksjolitycznych.

W krytycznych okresach rozwoju mózg jest bardziej plastyczny niż w późniejszym okresie życia. Jednak pod presją, dorosły mózg może się przystosować. Szybko przechowywane, długotrwałe wspomnienia emocjonalnie pobudzających wydarzeń są przykładem solidnej plastyczności neuronalnej, która może być osiągnięta w dorosłym mózgu. W 1890 roku William James napisał: „Doświadczenie może być tak ekscytujące emocjonalnie, że prawie pozostawia bliznę na tkankach mózgowych”. Plastyczność neuronalna, która leży u podstaw traumatycznych wspomnień, może być adaptacyjna, zmniejszając prawdopodobieństwo, że niebezpieczne zachowanie zostanie powtórzone. Czasami jednak traumatyczne wspomnienia mają nieprzystosowawcze konsekwencje, prowadząc do zaburzeń związanych z lękiem lub stresem. Naszym celem jest wykorzystanie potencjału nerwu błędnego do stymulowania plastyczności neuronalnej podczas terapii ekspozycyjnej, przy jednoczesnym przerwaniu współczulnej reakcji „walcz lub uciekaj”. Jeśli się powiedzie, wykorzystamy mechanizmy, które istnieją w celu pozostawienia trwałego wrażenia w mózgu, aby leczyć blizny mózgowe pozostawione przez traumę.

.