Jednym z pytań zadawanych mi najczęściej przez osoby spoza przemysłu farmaceutycznego jest to, czy leki generyczne są naprawdę takie same jak oryginalne leki markowe. Moja odpowiedź zawsze była taka sama: że tak, są. I to jest nadal moja odpowiedź, ale będę musiał ją trochę zmodyfikować, bo widzimy wyjątek właśnie teraz. Aktualizacja: więcej wyjątków pojawiają się w sekcji komentarzy.
Niestety, „teraz” okazuje się, w tym przypadku, aby oznaczać „w ciągu ostatnich pięciu lat”. Problemem jest tu bupropion (nazwa marki Wellbutrin), dobrze znany antydepresant. Jego generyczna wersja pojawiła się na rynku w 2006 roku i przeszła przez zwykły przegląd FDA. W przypadku leków generycznych głównym pytaniem jest biorównoważność: czy dostarczają one ten sam składnik w taki sam sposób, jak oryginalnie zatwierdzony lek i jego formuła? Agencja wymaga generycznych wniosków o leki, aby pokazać dowód tego dla własnej wersji.
Dla bupropionu/Wellbutrin, sprawa jest skomplikowana przez dwóch zatwierdzonych dawek, 150mg i 300mg. Wyższa dawka jest związana z ryzykiem ataków, co sprawiło, że FDA przyznała zwolnienie dla swoich badań – zamiast tego ekstrapolowali z danych dotyczących 150mg. I właśnie tutaj jest gdzie czerwone flagi zaczęły iść w górę. Agencja zaczęła otrzymywać raporty, prawie natychmiast, o problemach z dawką generyczną 300mg. W wielu przypadkach, te problemy (brak skuteczności i / lub zwiększenie działań niepożądanych) rozwiązany, gdy pacjenci przełączane z powrotem do oryginalnego preparatu marki. Ten link pokazuje również dane faramakokinetyczne porównujące dwie dawki 150mg (markowe i generyczne), które okazały się mieć pewne różnice, głównie w czasie potrzebnym do osiągnięcia maksymalnego stężenia (generyczne pojawiły się nieco szybciej).
W tym czasie, chociaż, jak pokazuje ten link, FDA zdecydowała, że z powodu skomplikowanego przebiegu klinicznego depresji (i terapii antydepresyjnej), że nie mogą winić zgłoszonych problemów na różnicy między dwoma produktami 300mg. Duża liczba pacjentów brała każdy z nich, a liczba zgłoszonych problemów mogła być wyjaśniona przez zwykłe różnice:
FDA uważa, że postać generyczna bupropionu XL 300 mg (Teva Pharmaceuticals) jest biorównoważna i terapeutycznie równoważna (wymienna z) Wellbutrin XL 300 mg. Chociaż istnieją niewielkie różnice w profilach farmakokinetycznych tych dwóch preparatów, nie wykraczają one poza ustalone granice równoważności, ani nie różnią się od innych produktów bupropionu, o których wiadomo, że są skuteczne. Nawracający charakter (dużej depresji) stanowi naukowo uzasadnione wyjaśnienie doniesień o braku skuteczności po przejściu na produkt generyczny. Działania niepożądane (np. ból głowy, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zmęczenie i niepokój) zgłaszane po zmianie leku były stosunkowo nieliczne i typowe dla działań niepożądanych zgłaszanych w grupach otrzymujących lek i placebo w większości badań klinicznych. …
Ale wydaje się, że zmienili zdanie na ten temat. Wydaje się, że raporty nadal napływały i były związane najczęściej z wersją generyczną sprzedawaną przez Tevę (i produkowaną przez Impax Pharmaceuticals). Ta strona FDA, którą zacytowałem powyżej, nie jest datowana, ale wydaje się pochodzić z końca 2007 roku lub tak. Jak się okazuje, agencja w tym czasie prosiła Tevę o przeprowadzenie tego brakującego badania biorównoważności z ich produktem 300mg. Patrz Q12 na tej stronie:
FDA kontynuowała przegląd raportów postmarketingowych przez cały 2007 rok. W listopadzie 2007 roku, biorąc pod uwagę doniesienia o braku skuteczności, FDA zażądała od Impax/Teva przeprowadzenia badania biorównoważności bezpośrednio porównującego Budeprion XL 300 mg z Wellbutrin XL 300 mg. Protokół badania przewidywał włączenie do niego pacjentów, którzy zgłaszali problemy po zmianie leku z Wellbutrin XL 300 mg na Budeprion XL 300 mg. Impax/Teva rozpoczęła badanie, ale zakończyła je pod koniec 2011 roku, informując, że pomimo wysiłków zmierzających do zapisania pacjentów, Impax/Teva nie była w stanie zrekrutować znaczącej liczby pacjentów z problemami.
Agencja najwyraźniej nadal otrzymywała raporty o problemach, ponieważ w końcu zdecydowała się na przeprowadzenie własnego badania, co jest nieczęstym posunięciem. To zaczęło się zanim Teva oficjalnie zrezygnowała z ich badania, co daje wrażenie, że FDA nie spodziewała się niczego użytecznego od nich do tego momentu:
W 2010 roku, z powodu interesu zdrowia publicznego w uzyskaniu danych dotyczących biorównoważności, FDA zdecydowała się sponsorować badanie biorównoważności porównujące Budeprion XL 300 mg z Wellbutrin XL 300 mg. W badaniu sponsorowanym przez FDA wzięło udział 24 zdrowych dorosłych ochotników i zbadano szybkość i zakres wchłaniania obu produktów leczniczych w warunkach na czczo. W tym badaniu, którego wyniki stały się dostępne w sierpniu 2012 r., Budeprion XL 300 mg nie wykazał biorównoważności z Wellbutrin XL 300 mg.
To badanie sponsorowane przez FDA jest tym, co doprowadziło do niedawnej decyzji o wycofaniu produktu Imapax/Teva 300 mg z rynku. Ich dawka 150mg jest nadal zatwierdzona i nie wydaje się być związana z jakimikolwiek zwiększonymi raportami o kłopotach (pomimo małych, ale rzeczywistych różnic PK zauważonych powyżej). I warto również zauważyć, że istnieją cztery inne generyczne 300mg bupropion/Wellbutrin produkty tam, które nie wydają się powodować problems.
Jak duża różnica mówimy o tutaj? Istnieje kilka pomiarów, które są wykorzystywane do pomiaru poziomu krwi leku. Masz Cmax, maksymalne stężenie, które jest widoczne przy danej dawce, a także Tmax, czas, w którym to maksymalne stężenie występuje. A jeśli wykreślić stężenie leku we krwi w zależności od czasu, otrzymamy również AUC (obszar pod krzywą), który jest miarą całkowitej ekspozycji, jaką zapewnia dana dawka. Istnieje wiele sposobów, w jaki te pomiary mogą być wykonywane: na przykład bardzo szybko wchłaniany lek będzie miał wczesne Tmax i duże Cmax, ale stężenie może również szybko spadać, co może prowadzić do niższego AUC niż preparat tego samego leku (w tej samej dawce nominalnej), który zaczął działać wolniej i rozłożył się na dłuższy okres czasu. Aby dodać do zabawy, niektóre leki mają skuteczność, która jest bardziej napędzany przez jak wysokie ich wartości Cmax może dostać, podczas gdy inne są bardziej napędzane przez jak duże AUC są. A w przypadku bupropionu / Wellbutrin, jest dodatkowa komplikacja: niektóre z leków skuteczność jest ze względu na metabolit, dalszy związek produkowany w wątrobie po dawkowaniu, a takie metabolity mają swoje własne profile PK, too.
Więc w tym przypadku, okazuje się, że AUC po prostu brakuje na niskiej stronie. FDA chce, aby statystyczny 90% przedział ufności mieścił się w przedziale od 80 do 125% w porównaniu z oryginalnym lekiem, a w tym przypadku 90% CI wynosił 77-96%. Zdecydowanie niższe było też Cmax – 90% CI wyniosło 65-87% wartości markowego produktu. I choć agencja nie podaje liczb dla metabolitu, to stwierdza również, że również on nie spełniał norm. Istnieją leki, należy powiedzieć, że nadal będzie skuteczny na tych poziomach, ale Wellbutrin wyraźnie nie jest jednym z nich.
Moja własna brać jest to, że FDA był skłonny rozważyć niekorzystne raporty jako tylko zwykłe hałaśliwe sytuacji klinicznej z antydepresantem aż inne leki generyczne zostały zatwierdzone, w którym to momencie stało się jasne, że problemy były klastery wokół Impax/Teva produktu. Oto jak FDA odnosi się do pytania „Dlaczego nie dowiedzieliśmy się o tym wcześniej?”:
Q17. Czy z perspektywy czasu decyzje FDA dotyczące zatwierdzenia i bieżącego monitorowania produktu Budeprion XL 300 mg były właściwe?
A17. Mniej ostrożne podejście w badaniu biorównoważności produktu Budeprion XL 300 mg mogło spowodować wcześniejsze ujawnienie danych. Badanie sponsorowane przez FDA zostało zakończone zaledwie kilka tygodni temu, co jest bardzo krótkim czasem na publiczne ogłoszenie danych z eksperymentu klinicznego.
Bupropion jest związany z ryzykiem wystąpienia drgawek, co było podstawą ostrożnego podejścia Agencji w odniesieniu do wczesnych badań biorównoważności Budeprionu XL, w których dane były ekstrapolowane z Budeprionu XL 150 mg u pacjentów na przewidywane konsekwencje ekspozycji na Budeprion 300 mg. Z perspektywy czasu jest jasne, że ta ekstrapolacja nie dostarczyła właściwych wniosków dotyczących biorównoważności Budeprionu XL 300 mg. FDA posiada również obecnie znacznie większą wiedzę na temat związanego z napadami ryzyka związanego z lekami zawierającymi bupropion. Projekt badania zainicjowanego przez sponsora w 2007 roku mógł być udany, gdyby został zastąpiony projektem badania zastosowanym w ostatnim badaniu sponsorowanym przez FDA.
Oczywiście, projekt badania w badaniu zainicjowanym przez sponsora w 2007 roku był taki, jakiego zażądała FDA. Ale Teva, dla ich części, nie wydaje się być kulą ognia w dostawaniu tego badania zrekrutowanego i zakończonego, również. Jest całkiem możliwe, chociaż, że nie mogli zaokrąglić się wystarczająco dużo pacjentów, którzy mieli problemy z przełącznikiem generycznym i byli również skłonni wrócić i doświadczyć tego ponownie w sprawie nauki. Ogólnie rzecz biorąc, myślę, że FDA jest bardziej na haku tutaj dla pozwalając rzeczy iść tak długo, jak oni, ale jest mnóstwo winy, aby go around.
Still, I znaleźć ten post w Forbes być pełne niepotrzebnych hiperwentylacji. Nie wiedziałbyś, od czytania tego, że FDA początkowo zrzekła się wymogu testowania 300mg w tym przypadku z powodu ryzyka napadów. Jest tam linia o tym, jak agencja czyni pacjentów swoimi królikami doświadczalnymi, nie testując na wyższej dawce, ale mógłbyś zdobyć te same punkty debaty po badaniu 300mg, które zaszkodziło pacjentom, co jest tym, na co wyglądało w tym czasie by się stało. Nie wiedziałbyś też, że inne preparaty generyczne 300mg nie wydają się być związane ze zwiększoną liczbą raportów o niepożądanych zdarzeniach, albo.
I ten post robi dużo z drogi, że te testy biorównoważności są pozostawione w górę producentów. Że są: ale jeśli chcesz to zmienić, będziesz musiał (1) finansować FDA na znacznie wyższym poziomie, i (2) czekać dłużej na generycznych przełączników do wystąpienia. Producenci leków generycznych będą przeprowadzać te testy w absolutnie pierwszym możliwym momencie, ponieważ chcą dostać się na rynek. FDA przeprowadzi je, kiedy będzie miała na to czas; nie mają oni takich samych bodźców. Ich bodźce, w rzeczywistości, oscylują między „Nie zatwierdzaj – mogą być kłopoty” i „Zdecydowanie zatwierdzaj – możemy stracić na korzyść”. Wiatry fortuny wieją linię między tymi dwoma wokół cały czas.
W tym przypadku, myślę, że FDA powinna była wykonać swoją funkcję court-of-last-resort wcześniej i mocniej. Ale to jest łatwe dla mnie, aby powiedzieć, siedząc gdzie jestem. Nie muszę widzieć masy hałaśliwych raportów o niepożądanych zdarzeniach, które napływają przez pawęż dzień po dniu. Gdyby agencja działała natychmiast i stanowczo na każdym z nich, nie mielibyśmy w ogóle leków na rynku. Jest środek, ale chłopcze, trudno go znaleźć.