Odnotowano dwa sposoby transportu glukozy: transport facylitatywny i wtórny transport aktywny. Transport facylitatywny występuje zasadniczo we wszystkich typach komórek i jest napędzany gradientem stężeń przez błony komórkowe. W tej formie transportu glukozy pośredniczą głównie członkowie rodziny transporterów GLUT. Wtórny aktywny transport zachodzi w jelicie i kanalikach nerkowych (głównie w kanaliku proksymalnym), a pośredniczą w nim członkowie rodziny transporterów SGLT. GLUT są kodowane przez geny SLC2, a SGLT są kodowane przez geny SLC5.
Reabsorpcja glukozy zachodzi głównie na błonie granicznej szczoteczek w odcinku zwiniętym kanalika proksymalnego. Glukoza dostaje się do komórek kanalika bliższego od strony luminalnej w procesie aktywnego transportu z udziałem nośników, który wymaga energii dostarczanej przez gradient sodu między przedziałem wewnątrz- i zewnątrzkomórkowym generowany przez ATPazę sodowo-potasową. Glukoza wchodzi do komórki wraz z sodem, a sód wychodzi z komórki po stronie podstawno-bocznej, co jest transportem niezależnym od sodu i ułatwionym, niewymagającym energii.
Istnieją dwie różne rodziny transporterów glukozy ulegające ekspresji w kanaliku proksymalnym:
(i) Transportery wierzchołkowe to SGLT-1 (typ 1) i SGLT-2. Transportery te wymagają energii i są zależne od sodu.
(ii) Transportery glukozy wyrażone w domenie podstawno-bocznej to GULT-1 i GLUT-2, które nie wymagają energii, sodu ani żadnego innego jonu.
W początkowej części kanalika proksymalnego (określanej jako S1), tylko SGLT-2 i GLUT-2 ulegają ekspresji, podczas gdy SGLT-1 i GLUT-1 ulegają ekspresji w dystalnej części rdzenia kanalika proksymalnego (określanej jako S3). Powinowactwo SGLT-2 jest mniejsze niż SGLT-1. SGLT2 jest transporterem glukozy o niskim powinowactwie i dużej pojemności. Przenosi tylko jedną cząsteczkę glukozy, podczas gdy SGLT1 jest transporterem glukozy o wysokim powinowactwie i małej pojemności, przenosi dwie cząsteczki glukozy. Transportery te początkowo wiążą sód, przed związaniem glukozy, a elektrochemiczny gradient sodu generowany przez Na+/K+-ATPazę jest siłą napędową aktywności symportera. W warunkach prawidłowych ekspresja tych transporterów nie ulega zmianie, a zatem zdolność nerek do reabsorpcji glukozy jest stała. Nie ma również hormonów, które wpływałyby na te transportery.
SGLT1 i SGLT2 są członkami rodziny genów SLC5A (zwanej również rodziną genów symporterów substratu sodowego ). Dwanaście z nich zostało zidentyfikowanych w ludzkim genomie, który ma ponad 230 członków; kilka z nich (w tym SGLT1 i SGLT2) jest związanych z sodowym transportem glukozy. Członkowie SGLT są wielofunkcyjnymi białkami związanymi z błoną komórkową. Oprócz glukozy, biorą udział w sprzężonym z sodem transporcie innych cukrów, monokarboksylanów, aminokwasów, witamin, jonów i osmolitów. Wykazują również aktywność uniportera sodu, kanały dla mocznika i wody, wyczuwanie glukozy i supresję nowotworów.
W dodatku do powodowania glikozurii, defekt reabsorpcji glukozy wpływa również na absorpcję wody i jonów. Zmniejszenie reabsorpcji glukozy wiąże się z utratą około 70% wody filtrowanej w kłębuszku. Ponieważ reabsorpcja wapnia w kanaliku proksymalnym następuje po reabsorpcji wody, glikozuria jest ogólnie związana ze zwiększonym wydalaniem wapnia.
SGLT2 jest głównym czynnikiem biorącym udział w reabsorpcji glukozy przez nerki. SGLT2 jest kotransporterem sodowo-glukozowym o niskim powinowactwie, odpowiedzialnym za większą część kanalikowej reabsorpcji filtrowanej glukozy. Odpowiada on za 80-90% reabsorpcji glukozy w nerkach. Gen SGLT2 koduje białko kotransportera sodowo-glukozowego, które zawiera 672 reszty aminokwasowe. Ulega on ekspresji prawie wyłącznie w luminalnej granicy szczoteczkowej wczesnej cewki proksymalnej (określanej jako S1) kory nerki, a w znacznie mniejszym stopniu w innych narządach, takich jak wątroba, mózg, tarczyca, mięśnie i serce. Wykazuje 59% homologię z SGLT-1 i posiada 14 domen transmembranowych. Lokalizuje się na chromosomie 6.
SGLT1 jest białkiem składającym się z 664 reszt aminokwasowych i jest białkiem kotransportera o wysokiej zawartości aminokwasów, które ulega silnej ekspresji w jelicie cienkim i, do pewnego stopnia, w nerce, w pobliżu kanalika proksymalnego rdzenia (określanego jako S3). Ma masę cząsteczkową około 73 kDa i 13 domen transmembranowych. Jest odpowiedzialna za reabsorpcję większości pozostałej glukozy. Pomimo homologii między nimi, wspólna jest tylko jedna mutacja: Arg137His. Ludzki jelitowy SGLT1 został zlokalizowany na chromosomie 22.
Kilka innych ko-transporterów z tej rodziny obejmuje SGLT4, SGLT5, SGLT6 i SMIT1, które ulegają ekspresji w kilku tkankach, w tym w nerkach. SGLT3 jest bramkowanym glukozą kanałem jonowym wyrażanym w neuronach cholinergicznych i złączu nerwowo-mięśniowym i może odgrywać rolę w zależnej od diety motoryce jelit.
Ułatwiające transportery glukozy mają izoformy GLUT 1-5. GLUT2 jest głównie związany z transportem glukozy w części zwiniętej kanalika proksymalnego. W segmentach o wysokim tempie reabsorpcji (segmenty S1 i S2) transporter ten ma wysoką pojemność, niskie powinowactwo. Po urodzeniu obecny jest również szlak o wysokim powinowactwie i niskim powinowactwie, aby skompensować zmniejszoną aktywność szlaku o wysokim powinowactwie i niskim powinowactwie.
Reabsorpcja glukozy jest zależna od wieku. U wcześniaków urodzonych w mniej niż 30 tygodniu ciąży glukozuria jest dość powszechna, ponieważ filtrowany ładunek glukozy dostarczany do nerek jest często zbyt duży, aby niedojrzały nefron mógł sobie z nim poradzić. Glukozuria występuje zwykle, gdy zawartość glukozy w osoczu wynosi ponad 300 mg/dl, ale pewna ilość glukozy może być widoczna w moczu przy stężeniu glukozy w osoczu tak niskim jak 150 mg/dl, ponieważ zdolność poszczególnych nefronów do radzenia sobie z glukozą jest bardzo zróżnicowana. Zmienność ta wynika ze zmiennej długości kanalika proksymalnego oraz różnic w wielkości i lokalizacji kłębuszków nerkowych. Większa część glukozy jest reabsorbowana w segmencie S1 przez transporter SGLT2 o dużej pojemności, podczas gdy pozostała glukoza, która dostaje się do segmentu S3, jest reabsorbowana przez transporter SGLT1 o wysokim powinowactwie; razem minimalizują one utratę glukozy z moczem.
Tubular maximum for glucose (Tm glucose, mg/min/1,73 m2) corrected for the glomerular filtration rate (GFR) varies as a function of age. Tm glukozy/GFR (mg/mL) przedstawia się następująco:
-
Niemowlęta – 0,9-2,94 mg/mL
-
Dzieci – 1,82-2.94 mg/mL
-
Dorośli – 2,31-2,70 mg/mL
Tm glukozy dla dzieci wyrażone w mg/min/1.73 m2 jest następujący:
-
Wcześniaki – 25-190 mg/min/1,73 m2
-
Wcześniaki – 36-288 mg/min/1.73 m2
-
Dzieci – 254-401 mg/min/1,73 m2
Do tej pory zidentyfikowano jedynie mutacje utraty funkcji w nerkowych transporterach glukozy. Pacjentów z FRG można scharakteryzować na podstawie ilości glukozy wydalanej w 24-godzinnej zbiórce moczu, znormalizowanej w stosunku do powierzchni ciała: łagodna glukozuria nerkowa dla < 10 g/1,73 m2 na dobę i ciężka glukozuria nerkowa dla ≥10 g/1,73 m2 na dobę.
Familialna glikozuria nerkowa (FRG) jest rzadkim zaburzeniem cewek nerkowych spowodowanym mutacjami genu SLCA2 (FRG, McKusick 233100). Gen ten jest zmapowany na chromosomie 16p11.2. Pierwsze doniesienie o mutacji tego genu pojawiło się w 2000 roku. Sposób dziedziczenia, który najlepiej pasuje do FRG, został zasugerowany jako współdominacja z niepełną penetracją. Wiele osób heterozygotycznych wykazuje łagodną glikozurię (< 0,1 g/1,73 m2/24 h), inne mają różny stopień glikozurii przy braku hiperglikemii. Osoby homozygotyczne lub złożone heterozygotyczne mają zazwyczaj ciężką glikozurię nerkową przekraczającą 100 g/1,73 m2/24 h. Niektóre mutacje zachowują 80% zdolność transportu glukozy, podczas gdy inne całkowicie znoszą ekspresję białka.
Nie wszystkie osoby z podobnymi lub identycznymi mutacjami mają jednak ten sam stopień zwiększonego wydalania glukozy, co sugeruje rolę czynników niegenetycznych lub innych genów, które mogą odgrywać rolę w transporcie glukozy. Również inne SGLT, o których wiadomo, że ulegają ekspresji w nerkach, a których funkcje nie zostały jeszcze wyjaśnione, są kandydatami na zmodyfikowane geny w FRG. Za rolą innych genów kandydujących przemawia również znalezienie co najmniej 3 pacjentów z FRG, u których sekwencjonowanie całego regionu kodującego SLC5A2 nie wykazało mutacji.