Kwasy żółciowe: dobre, złe i brzydkie

W kręgowcach równowaga cholesterolowa jest osiągana poprzez modulowanie zarówno syntezy jak i wydalania. Wydalanie cholesterolu jest pośredniczone przez kwasy żółciowe, rozpuszczalne w wodzie amfipatyczne cząsteczki powstające z cholesterolu w hepatocycie. Oprócz roli w homeostazie cholesterolu, kwasy żółciowe są również funkcjonalnymi detergentami, które indukują przepływ żółci i transportują lipidy w postaci mieszanych miceli w drogach żółciowych i jelicie cienkim. Funkcje kwasów żółciowych w zdrowiu i dysfunkcje w chorobie są przedmiotem niniejszego artykułu.

Żółć jako płyn wydzielniczy i excretory.

Żółć, płyn wydzielany przez wątrobę do jelita u kręgowców, jest zarówno płynem trawiennym, jak i wydalniczym. Jako płyn trawienny, żółć zawiera kwasy żółciowe, silne surfaktanty trawienne, które promują wchłanianie lipidów. Jako płyn wydalniczy, żółć zawiera substancje, które nie mogą być skutecznie wyeliminowane z moczem, ponieważ są nierozpuszczalne lub związane z białkami. Należą do nich nie tylko kwasy żółciowe (które są nie tylko surfaktantami trawiennymi, ale także produktami końcowymi metabolizmu cholesterolu), bilirubina (produkt końcowy metabolizmu hemu), cholesterol (pochodzący z syntezy przekraczającej potrzeby organizmu) oraz metale ciężkie, takie jak żelazo i miedź (pochodzące z absorpcji przekraczającej potrzeby organizmu). Wydzielina żółciowa stanowi również drogę wydalniczą dla lipofilnych steroidów i metabolitów leków. W żółci znajduje się również duże stężenie fosfolipidów, składających się głównie z fosfatydylocholiny (PC), które tworzą z kwasami żółciowymi mieszane micele. Te mieszane micele zawierają amfipatyczne mikrodomeny, które mogą solubilizować cholesterol. Tworzenie miceli mieszanych obniża również aktywność monomeryczną kwasów żółciowych i zapobiega niszczeniu przez nie błony apikalnej komórek nabłonka dróg żółciowych. Do żółci wydzielane są immunoglobuliny IgA i śluz, których zadaniem jest zapobieganie rozwojowi i przyleganiu bakterii. Wreszcie, żółć zawiera tokoferol, który może zapobiegać oksydacyjnemu uszkodzeniu nabłonka dróg żółciowych i jelita cienkiego (5).

Metabolizm kwasów żółciowych.

Kwasy żółciowe powstają w hepatocytach okołowrotnych z cholesterolu w procesie wieloenzymowym. W biosyntezie kwasów żółciowych C24 (które występują u większości kręgowców), łańcuch boczny cholesterolu ulega oksydacyjnemu rozszczepieniu, w wyniku czego dochodzi do przekształcenia cząsteczki izooktanu w cząsteczkę kwasu izopentanowego. Do jądra dodawana jest jedna lub dwie grupy hydroksylowe. Chociaż wzór hydroksylacji różni się w zależności od gatunku, hydroksylacja jest zawsze na jednej powierzchni cząsteczki, a produkt końcowy niezmiennie ma powierzchnię hydrofobową i hydrofilową, w wyniku czego powstaje cząsteczka amfipatyczna.

Skład krążących cząsteczek kwasów żółciowych jest często złożony i wykracza poza zakres tego artykułu. Złożoność wynika z tego, że krążące kwasy żółciowe mają dwa wejścia. Pierwszy wkład składa się z kwasów żółciowych utworzonych z cholesterolu w hepatocycie; są one określane jako pierwotne kwasy żółciowe i zazwyczaj składają się z co najmniej dwóch kwasów żółciowych. Drugi wkład składa się z kwasów żółciowych utworzonych przez bakterie w jelicie grubym przez usunięcie grupy hydroksylowej przy C-7. Takie kwasy żółciowe są określane jako wtórne kwasy żółciowe. Są one wchłaniane z okrężnicy i krążą razem z pierwotnymi kwasami żółciowymi. Żółć jest więc mieszaniną pierwotnych kwasów żółciowych powstających w hepatocycie i wtórnych kwasów żółciowych powstających w okrężnicy. Wszystkie kwasy żółciowe, zarówno pierwotne jak i wtórne, które są wydzielane do żółci są sprzężone z glicyną lub tauryną. Taka koniugacja zwiększa rozpuszczalność w wodzie przy kwaśnym pH, zwiększa odporność na wytrącanie przez Ca2+ i sprawia, że kwasy żółciowe są nieprzepuszczalne dla błon komórkowych (7, 8).

Wzmocnienie wchłaniania lipidów diety przez kwasy żółciowe.

Dietetyczny trigliceryd jest hydrolizowany przez lipazę trzustkową do cząsteczek kwasu tłuszczowego i 2-monoglicerydów, które są nierozpuszczalne w fizjologicznym pH. Zdolność kwasów żółciowych do skutecznego rozpuszczania tych produktów lipolizy jest znana od prawie stu lat, a odkrycie, że taka solubilizacja może być wyjaśniona przez tworzenie mieszanych miceli było znakomitym zastosowaniem koncepcji nauki o koloidach do procesu fizjologicznego. Ostatnie prace z wykorzystaniem rozpraszania neutronów wskazują, że mieszane micele żółci (zawierające kwasy żółciowe, PC i cholesterol) oraz treści jelita cienkiego (zawierające kwasy żółciowe, kwasy tłuszczowe i monoglicerydy) mają identyczny układ molekularny. W obu typach miceli kształt agregatu polimolekularnego jest cylindryczny. Polarne lipidy ułożone są promieniście, a ich hydrofilowe główki skierowane są na zewnątrz, w kierunku fazy wodnej. Cząsteczki kwasów żółciowych są ułożone prostopadle pomiędzy ich polarnymi głowami. Hydrofobowa powierzchnia cząsteczki kwasu żółciowego spoczywa jak klin pomiędzy głowami łańcuchów alkilowych cząsteczek PC (lub kwasu tłuszczowego); powierzchnia hydrofilowa cząsteczki kwasu żółciowego skierowana jest w stronę środowiska wodnego (4). Przekształcanie dwuwarstw lipidowych lub pęcherzyków w mieszane micele przez kwasy żółciowe ilustruje Rys. 2.

W jelicie cienkim, solubilizacja micelarna zwiększa wodne stężenie kwasów tłuszczowych i monoglicerydów o współczynnik ~1000. Mieszane micelle dyfunduje wolniej niż monomerów, ale znacznie zwiększone stężenie wody spowodowane przez tworzenie miceli przyspiesza dyfuzję przez czynnik co najmniej 100. Jest to ważne, ponieważ wchłanianie kwasów tłuszczowych przez enterocyt jest tak szybkie, że dyfuzja staje się czynnikiem ograniczającym tempo całego procesu absorpcji (8). Efektywne trawienie i wchłanianie tłuszczu jest szczególnie ważne u niemowląt karmionych piersią, u których tłuszcz jest głównym źródłem kalorii.

Kwasy żółciowe nie będą rozpuszczać lipidów diety w postaci mieszanych miceli, chyba że kwasy żółciowe są powyżej stężenia krytycznego, określanego jako krytyczne stężenie micelizacji. Stosunkowo wysokie stężenie kwasów żółciowych w świetle jelita cienkiego podczas trawienia jest wynikiem kilku czynników. Po pierwsze, sprzężone kwasy żółciowe są silnymi kwasami, które są w pełni zjonizowane w jelitowym pH i dlatego są nieprzepuszczalne dla błon komórkowych, a cząsteczka kwasu żółciowego jest zbyt duża, aby przejść przez połączenia parakomórkowe. Po drugie, skuteczna ochrona kwasów żółciowych przez aktywną (pośrednictwo nośnika) absorpcję z jelita cienkiego skutkuje pulą kwasów żółciowych, która zmienia się kilka razy z każdym posiłkiem. (Ten ruch cząsteczek z dróg żółciowych do jelita cienkiego i z powrotem do wątroby, a następnie resekrecja do żółci jest określany jako krążenie entero-wątrobowe). Krążenie enterohepatyczne kwasów żółciowych zapewnia duży strumień cząsteczek surfaktantów, który znacznie przewyższa tempo, w jakim kwasy żółciowe są syntetyzowane z cholesterolu. Na przykład, wydzielanie kwasów żółciowych po posiłku wynosi średnio 5 mmol/h. Synteza kwasów żółciowych z cholesterolu wynosi ~0,02 mmol/h. Ostatnim czynnikiem przyczyniającym się do wysokiego luminalnego stężenia kwasów żółciowych jest bardzo wysokie stężenie żółci pęcherzykowej (do 300 mM), przynajmniej u tych gatunków, które mają pęcherzyki żółciowe. Wysokie stężenie żółci pęcherzykowej jest wynikiem usuwania wody przez nabłonek pęcherzyka żółciowego, gdy żółć jest przechowywana w pęcherzyku żółciowym.

Duża pula recyklingowa kwasów żółciowych służy zatem funkcji transportu lipidów zarówno w drogach żółciowych, jak i w jelicie cienkim. W żółci, funkcja transportowa „wydalniczej” miceli (kwasy żółciowe, PC, i cholesterol) pomaga w wydalaniu cholesterolu i innych lipofilnych cząsteczek. W treści jelita cienkiego, micela „absorpcyjna” pomaga we wchłanianiu triglicerydów i witamin rozpuszczalnych w tłuszczach. Oba typy miceli mogą wiązać kationy wielowartościowe i promować ich transport.

Funkcje kwasów żółciowych w wątrobie i drogach żółciowych.

Duża pula recyklingowa kwasów żółciowych pełni również funkcje w obrębie hepatocytu. Kwasy żółciowe powracające z jelita są skutecznie usuwane z wrotnej krwi żylnej przez hepatocyt. Ekstrakcja pierwszego przejścia zależy od struktury kwasu żółciowego, ale dla wszystkich kwasów żółciowych przekracza 60%. W wychwycie pośredniczą podstawno-boczne białka nośnikowe, które są obecnie charakteryzowane na poziomie molekularnym (10). Po pobraniu, kwasy żółciowe nie pozostają w hepatocycie, ale są szybko pompowane do kanalików żółciowych przez transporter kanalikowy zasilany ATP, który został niedawno sklonowany (2). Transport przez błonę kanalikową jest wyjątkowo koncentracyjny, ponieważ uważa się, że stężenie monomeryczne kwasów żółciowych w hepatocycie wynosi 1-2 μM, podczas gdy stężenie żółci kanalikowej wynosi co najmniej 1000 μM. Kwasy żółciowe są pompowane do przestrzeni kanalikowej, która jest półprzepuszczalna. W wyniku osmotycznego działania przejściowo podwyższonego stężenia kwasów żółciowych do przestrzeni kanalikowej, głównie przez połączenia parakomórkowe, napływa woda i jony filtracyjne. W ten sposób powstaje żółć kanalikowa. (Osmotyczna teoria tworzenia żółci została zaproponowana około sześćdziesiąt lat temu przez Ivora Sperbera i została potwierdzona przez wiele linii dowodów doświadczalnych; mechanizm tworzenia żółci jest identyczny z mechanizmem pompowania pompy Alza.)

Kanaliki, które mają ślepy koniec w pericentralnym regionie zrazika wątrobowego, są otoczone spiralą mikrofilamentów aktyny. Te kurczą się, prowadząc żółć kanalikową w kierunku przewodów żółciowych i inicjując przepływ żółci. Po indukowaniu przepływu żółci do światła kanalików, kwasy żółciowe indukują również wydzielanie lipidów żółciowych poprzez adsorbowanie się do cząsteczek PC, które zostały przetransportowane przez błonę kanalików przez PC-„flippazę” (11). Cząsteczki PC tworzą pęcherzyki, które wyrastają z luminalnej strony błony kanalika, przy czym energia do tworzenia pęcherzyków jest prawdopodobnie dostarczana przez skurcze kanalika. Kwasy żółciowe adsorbują się do tych pęcherzyków, odłączając je od luminalnej powierzchni błony kanalików (11). Podczas przepływu żółci w dół dróg żółciowych, pęcherzyki przekształcają się w mieszane micele poprzez ciągłą adsorpcję cząsteczek kwasów żółciowych. W jaki sposób cholesterol jest transportowany do kanalików żółciowych pozostaje słabo poznany. Przekształcanie pęcherzyków w mieszane micele przez kwasy żółciowe przedstawiono na Ryc. 3.

Około połowa żółci wydzielanej przez wątrobę dostaje się do pęcherzyka żółciowego, gdzie jest skoncentrowana przez współczynnik trzech do sześciu. Podczas przechowywania i zagęszczania w pęcherzyku żółciowym woda i elektrolity są usuwane, a żółć jest zakwaszana poprzez wymianę Na+/H+. Po posiłku pęcherzyk żółciowy kurczy się, zwieracz Oddiego rozluźnia się pod wpływem bodźców neurohormonalnych, a żółć dostaje się do jelita cienkiego. PC ulega hydrolizie i wchłanianiu; cholesterol wytrąca się z roztworu, co ułatwia jego eliminację. Kwasy żółciowe tworzą teraz mieszane micele z kwasami tłuszczowymi i monoglicerydami. Wydalnicza micela stała się micelą absorpcyjną.

Transport kwasów żółciowych.

Obieg jelitowo-wątrobowy obejmuje zatem transport transcelularny cząsteczek kwasów żółciowych, w którym pośredniczą transportery błonowe, oraz przepływ między narządami, w którym pośredniczy ruchliwość jelit i przepływ krwi. Wektorowy transport błonowy występuje w hepatocycie i enterocycie jelita krętego, a przepływ między narządami występuje w żyle wrotnej i krążeniu systemowym, drogach żółciowych i jelicie cienkim.

Pompy chemiczne obecne w hepatocycie zostały już opisane. Dowodów na obecność aktywnego systemu transportowego w enterocycie jelita krętego dostarczyli Lack i Weiner, którzy wykazali, wykorzystując uchylone torebki jelitowe, że sprzężone kwasy żółciowe przemieszczają się w górę w sposób zależny od Na+. Ostatnio, praca Dawsona i współpracowników (1) doprowadziła do sklonowania kotransportera Na+-kwasów żółciowych obecnego w apikalnej błonie enterocytu jelita krętego. Krętawy transporter kwasów żółciowych ma wspólną homologię z hepatocytowym Na+-zależnym transporterem kwasów żółciowych znajdującym się w błonie sinusoidalnej, ale jest innym białkiem. Wyjście kwasów żółciowych z enterocytu jelita krętego przez błonę podstawną i do wrotnej krwi żylnej obejmuje drugie białko nośne z produktami wymiany anionowej, które pozostaje słabo scharakteryzowane.

Enterohepatic circulation of bile acids is under homeostatic control at the level of both the hepatocyte, with respect to bile acid biosynthesis, and the ileal enterocyte, with respect to bile acid transport. Na poziomie hepatocytu po zmniejszonym powrocie kwasów żółciowych do hepatocytu następuje zwiększona biosynteza kwasów żółciowych, sygnałem wydaje się być wewnątrzkomórkowe stężenie kwasów żółciowych. Normalnie synteza kwasów żółciowych jest zmniejszona. Przy przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego biosynteza kwasów żółciowych wzrasta nawet 15-krotnie. Ponieważ kwasy żółciowe pochodzą z cholesterolu, zwiększonej biosyntezie kwasów żółciowych musi towarzyszyć równoważna ilość biosyntezy cholesterolu.

Homeostaza na poziomie enterocytów jelita krętego nie jest dobrze poznana. Istnieją przekonujące dowody na ujemne sprzężenie zwrotne (zmniejszony transport przy zwiększonym obciążeniu) u chomika i świnki morskiej; ujemne sprzężenie zwrotne transportu krętego występuje również u ludzi, ponieważ wydzielanie kwasów żółciowych nie zwiększa się, gdy kwasy żółciowe są podawane.

Złe

Nieodpowiednia retencja kwasów żółciowych a metabolizm cholesterolu.

Fizjologiczna użyteczność enterohepatycznego krążenia kwasów żółciowych fascynuje fizjologów od wieków. Borelli, legendarny fizjolog zwierząt, przewidział istnienie krążenia enterohepatic w 17 wieku. Eksperymentalnym dowodem na istnienie krążenia enterohepatycznego były badania przeprowadzone w 1870 roku przez Moritza Schiffa w Genewie na psie z przetoką żółciową. (Schiff został zmuszony do porzucenia swojego laboratorium we Florencji we Włoszech i ucieczki do Szwajcarii po tym, jak został postawiony przed sądem przez antywiwisekcjonistów; na swoim procesie, zrobił elokwentną obronę potrzeby i moralnego uzasadnienia dla eksperymentów na zwierzętach.)

Pogląd, że sprzężone kwasy żółciowe były funkcjonalnymi cząsteczkami detergentu, które rozpuszczały lipidy, tym samym promując ich wchłanianie, był dobrze przyjęty przez fizjologów pół wieku temu, nawet jeśli mieszane tworzenie miceli nie zostało jeszcze opisane. Krążenie jelitowo-wątrobowe było uważane za nadzwyczajną adaptację fizjologiczną, która zapewniała duży strumień cząsteczek detergentowych dostępnych do trawienia przy minimalnych wymaganiach biosyntezy. Jednak ten pogląd, że wydajne krążenie jelitowo-wątrobowe było „dobre” dla organizmu, został zmodyfikowany w ostatniej dekadzie, głównie w wyniku postępów w zrozumieniu metabolizmu cholesterolu i lipoprotein. Obecnie wydaje się coraz bardziej prawdopodobne, że skuteczna jelitowa ochrona kwasów żółciowych ma również „zły” aspekt. Brown i Goldstein, w swojej przełomowej pracy na temat receptora lipoprotein o małej gęstości (LDL), zwrócili uwagę, że upośledzenie funkcji tego receptora powoduje hipercholesterolemię. Upregulacja tego receptora może być osiągnięta poprzez zwiększenie zapotrzebowania hepatocytu na cholesterol, ponieważ hepatocyt wydaje się bronić homeostazy cholesterolu za wszelką cenę. Zauważyli, że sekwestranty kwasów żółciowych indukowały biosyntezę kwasów żółciowych i cholesterolu, co z kolei zwiększało aktywność receptora LDL. Tak więc, u dorosłych, skuteczna jelitowa ochrona kwasów żółciowych może być uważana za złą, ponieważ obniża biosyntezę cholesterolu i aktywność receptora LDL, co z kolei prowadzi do wyższych poziomów cholesterolu LDL w osoczu.

Nawet przed eleganckim przedstawieniem Browna i Goldsteina, firmy farmaceutyczne zidentyfikowały aktywny transport kwasów żółciowych przez jelito kręte jako proces fizjologiczny, który powinien być ukierunkowany na leczenie hipercholesterolemii. Pierwszy środek, sekwestrant kwasów żółciowych – cholestyramina, spowodował trzykrotny wzrost biosyntezy cholesterolu i kwasów żółciowych oraz obniżył poziom cholesterolu LDL w osoczu. Chociaż wykazano, że cholestyramina jest bezpieczna i skuteczna w zapobieganiu incydentom wieńcowym u pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią, nie jest ona szeroko stosowana ze względu na niepożądane działania uboczne, takie jak zaparcia. Obecnie trwają prace nad sekwestrantami o silniejszym działaniu i mniejszej liczbie działań niepożądanych. Drugim podejściem jest synteza inhibitorów kotransportera Na+-kwasów żółciowych obecnego na błonie apikalnej enterocytów jelita krętego. Wykazano, że takie środki hamują wchłanianie kwasów żółciowych, obniżają stężenie cholesterolu w osoczu i zmniejszają miażdżycę u królika Watanabe karmionego cholesterolem, o którym wiadomo, że ma wadliwe receptory LDL (13).

Brzydkie

Kwasy żółciowe jako środki cytotoksyczne.

Amfipatyczne właściwości kwasów żółciowych, które powodują, że są one takie potężne solubilizatory lipidów błonowych są również odpowiedzialne za kwasy żółciowe są cytotoksyczne, gdy obecne w nieprawidłowo wysokich stężeniach albo wewnątrzkomórkowo lub zewnątrzkomórkowo. Cytotoksyczne działanie kwasów żółciowych może powodować niepokojące objawy, a nawet śmierć. To jest „brzydka” strona kwasów żółciowych.

Cytotoksyczność spowodowana zwiększonym wewnątrzkomórkowym stężeniem kwasów żółciowych.

W zdrowym hepatocycie, pobór kwasów żółciowych przez błonę podstawną i eksport przez kanalikową pompę eksportową są ściśle sprzężone. To skuteczne sprzężenie, wraz z obecnością białek wiążących w cytozolu, utrzymuje monomeryczne stężenia kwasów żółciowych w hepatocycie w bardzo niskich stężeniach, <3 μM. Gdy eksport kanalikowy jest zaburzony z powodu wrodzonego lub nabytego defektu transportu kanalikowego lub gdy istnieje fizyczna przeszkoda w przepływie żółci, kwasy żółciowe gromadzą się w hepatocycie. Gdy ich stężenie przekracza zdolność wiązania białek wiążących, kwasy żółciowe indukują apoptozę i martwicę, prawdopodobnie przez uszkodzenie mitochondriów (14). U pacjentów z cholestatyczną chorobą wątroby zakres uszkodzenia hepatocytów spowodowany wewnątrzkomórkowym gromadzeniem się kwasów żółciowych można zmniejszyć poprzez spożywanie nietoksycznego kwasu żółciowego (ursodiol), który gromadzi się w puli krążących kwasów żółciowych i zmniejsza cytotoksyczność mieszaniny kwasów żółciowych krążącej w hepatocycie (12).

Niektóre wrodzone błędy biosyntezy kwasów żółciowych prowadzą do zwiększonej syntezy prekursorów kwasów żółciowych. Te gromadzą się w hepatocycie, ponieważ nie są substratami dla kanalikowej pompy eksportowej i powodują śmierć hepatocytu. U niemowląt z tymi niezwykle rzadkimi schorzeniami po urodzeniu rozwija się postępująca żółtaczka. Rozpoznanie jest zwykle stawiane na podstawie identyfikacji półproduktów w moczu lub osoczu metodą spektrometrii masowej. Leczenie naturalnymi kwasami żółciowymi hamuje syntezę toksycznych intermediatów, indukuje normalny przepływ żółci, przywraca stężenie kwasów żółciowych w jelicie cienkim i ratuje życie.

W zasadzie kwasy żółciowe powinny gromadzić się w enterocycie jelita krętego, gdy transport podstawny jest upośledzony, a takie nagromadzenie powinno powodować śmierć enterocytów. Jednak ta sytuacja nie została jeszcze wywołana doświadczalnie lub zidentyfikowana klinicznie.

Cytotoksyczność spowodowana zwiększonym zewnątrzkomórkowym stężeniem kwasów żółciowych.

W zdrowiu, skuteczna konserwacja jelita krętego, wraz z szybką bakteryjną modyfikacją kwasów żółciowych dostających się do okrężnicy, powoduje, że wodne stężenie kwasów żółciowych w treści okrężnicy jest dość niskie, <1 mM. Gdy transport krętniczo-kątniczy kwasów żółciowych jest uszkodzony, albo z powodu wrodzonego braku krętniczo-kątniczego transportera kwasów żółciowych, albo z powodu resekcji krętniczo-kątniczej lub choroby, następuje kompensacyjny wzrost biosyntezy wątrobowej i znacznie zwiększona ilość kwasów żółciowych przechodzi do okrężnicy. Podwyższone stężenie wewnątrzjelitowe indukuje wydzielanie elektrolitów i wody, co objawia się klinicznie jako biegunka. Podawanie sekwestrantów kwasów żółciowych obniża podwyższone stężenie kwasów żółciowych w jelicie i przynosi korzyści objawowe (6).

Stany niedoboru kwasów żółciowych.

Dobór kwasów żółciowych w jelicie występuje, gdy krążenie jelitowo-wątrobowe kwasów żółciowych jest utrudnione lub gdy jest przerwane z powodu upośledzonej konserwacji jelita. Jeśli złe wchłanianie kwasów żółciowych jest wystarczająco ciężkie, kompensacyjny wzrost biosyntezy kwasów żółciowych jest niewystarczający do przywrócenia wydzielania kwasów żółciowych do jelita. (U ludzi, wątroba może zwiększyć syntezę kwasów żółciowych tylko ~15-krotnie. Maksymalne tempo biosyntezy kwasów żółciowych wynosi ~6 g/dobę, co stanowi mniej niż połowę normalnego dobowego tempa wydzielania kwasów żółciowych). Zmniejszone wydzielanie kwasów żółciowych prowadzi do wadliwej solubilizacji micelarnej lipidów pokarmowych, a to przyczynia się do złego wchłaniania lipidów u tych pacjentów. Jeśli sprzężone kwasy żółciowe są podawane doustnie, micelarna solubilizacja zostaje przywrócona i poprawia się wchłanianie lipidów. Kliniczna użyteczność takich sprzężonych kwasów żółciowych terapii zastępczej jest testowany (3).

Conclusion

Elucidation metabolizmu, enterohepatic obiegu, i funkcji kwasów żółciowych, jak również zaburzenia tych procesów w chorobie zaangażował multidyscyplinarne wysiłki, które wahały się od biochemii fizycznej do badań klinicznych. W mojej opinii, te wysiłki były w najlepszych tradycji integracyjnych physiology.

.