Lopressor Injection

FARMAKOLOGIA KLINICZNA

Mechanizm działania

Lopressor jest beta1-selektywnym (kardioselektywnym) blokerem receptorów adrenergicznych. To preferencyjne działanie nie jest jednak bezwzględne, a przy większych stężeniach w osoczu Lopressor hamuje również beta2-adrenoreceptory, zlokalizowane głównie w mięśniówce oskrzeli i naczyń krwionośnych.

Kliniczne badania farmakologiczne wykazały beta-adrenolityczne działanie metoprololu, na co wskazuje (1) zmniejszenie częstości akcji serca i rzutu serca w spoczynku i podczas wysiłku, (2) zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi podczas wysiłku, (3) hamowanie tachykardii wywołanej izoproterenolem i (4) zmniejszenie odruchowej tachykardii ortostatycznej.

Nadciśnienie tętnicze

Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego leków blokujących receptory beta nie został w pełni wyjaśniony. Zaproponowano jednak kilka możliwych mechanizmów: (1) kompetycyjny antagonizm katecholamin w miejscach obwodowych (zwłaszcza sercowych) neuronów adrenergicznych, prowadzący do zmniejszenia rzutu serca; (2) działanie ośrodkowe prowadzące do zmniejszenia odpływu współczulnego na obwód; oraz (3) supresja aktywności reninowej.

Dławica piersiowa

Blokując wywołane przez katecholaminy zwiększenie częstości akcji serca, szybkości i zakresu skurczu mięśnia sercowego oraz ciśnienia krwi, produkt leczniczy Lopressor zmniejsza zapotrzebowanie serca na tlen przy dowolnym poziomie wysiłku, co czyni go użytecznym w długoterminowym leczeniu dławicy piersiowej.

Zawał mięśnia sercowego

Dokładny mechanizm działania produktu leczniczego Lopressor u pacjentów z podejrzeniem lub definitywnym zawałem mięśnia sercowego nie jest znany.

Farmakodynamika

Relatywna selektywność beta1 jest wykazana w następujący sposób: (1) U osób zdrowych Lopressor nie jest w stanie odwrócić działania rozszerzającego naczynia wywołanego przez beta2-mediator epinefryny. Kontrastuje to z działaniem nieselektywnych (beta1 plus beta2) beta-blokerów, które całkowicie odwracają rozszerzające naczynia działanie epinefryny. (2) U pacjentów z astmą Lopressor zmniejsza FEV1 i FVC znacznie mniej niż nieselektywny beta-bloker, propranolol, w równoważnych dawkach blokujących receptory beta1.

Lopressor nie ma wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej, a aktywność stabilizująca błony jest wykrywalna tylko w dawkach znacznie większych niż wymagane do blokady receptorów beta. Badania na zwierzętach i ludziach wskazują, że Lopressor spowalnia rytm zatokowy i zmniejsza przewodzenie w węźle AV.

Gdy lek podawano w infuzji przez okres 10 minut, u normalnych ochotników, maksymalną blokadę beta osiągano po około 20 minutach. Równoważne maksymalne działanie beta-blokujące osiąga się po podaniu dawek doustnych i dożylnych w stosunku około 2,5:1. Istnieje liniowa zależność między logiem stężenia w osoczu a zmniejszeniem wysiłkowej częstości akcji serca.

W kilku badaniach z udziałem pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego, dożylne, a następnie doustne podanie produktu leczniczego Lopressor powodowało zmniejszenie częstości akcji serca, skurczowego ciśnienia krwi i rzutu serca. Objętość wyrzutowa, rozkurczowe ciśnienie krwi i ciśnienie końcoworozkurczowe w tętnicy płucnej pozostały niezmienione.

Farmakokinetyka

Wchłanianie

Szacowana doustna biodostępność metoprololu o natychmiastowym uwalnianiu wynosi około 50% z powodu metabolizmu przedukładowego, który jest nasycony, co prowadzi do nieproporcjonalnego zwiększenia ekspozycji wraz ze zwiększeniem dawki.

Dystrybucja

Metoprolol jest szeroko dystrybuowany z podawaną objętością dystrybucji wynoszącą od 3,2 do 5,6 L/kg. Około 10% metoprololu w osoczu jest związane z albuminami surowicy. Wiadomo, że metoprolol przenika przez łożysko i jest obecny w mleku matki. Wiadomo również, że metoprolol po podaniu doustnym przekracza barierę krew-mózg i odnotowano stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym zbliżone do obserwowanych w osoczu. Metoprolol nie jest istotnym substratem glikoproteiny P.

Metabolizm

Lopresor jest metabolizowany głównie przez CYP2D6. Metoprolol jest racemiczną mieszaniną enancjomerów R- i S-, a po podaniu doustnym wykazuje stereoselektywny metabolizm zależny od fenotypu utleniania. CYP2D6 nie występuje (słabi metabolizerzy) u około 8% osób rasy kaukaskiej i u około 2% większości innych populacji. Słabi metabolizerzy CYP2D6 wykazują kilkakrotnie większe stężenie Lopressoru w osoczu niż ekstensywni metabolizerzy z prawidłową aktywnością CYP2D6, zmniejszając w ten sposób kardioselektywność Lopressoru.

Eliminacja

Eliminacja Lopressoru odbywa się głównie poprzez biotransformację w wątrobie. Średni okres półtrwania eliminacji metoprololu wynosi 3 do 4 godzin; u słabych metabolizerów CYP2D6 okres półtrwania może wynosić 7 do 9 godzin. Około 95% dawki może być odzyskane w moczu. U większości osób (ekstensywni metabolizerzy) mniej niż 10% dawki podanej dożylnie jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. U osób słabo metabolizujących do 30% lub 40% dawki doustnej lub dożylnej, odpowiednio, może być wydalane w postaci niezmienionej; reszta jest wydalana przez nerki w postaci metabolitów, które wydają się nie mieć działania blokującego receptory beta. Klirens nerkowy stereoizomerów nie wykazuje stereoselektywności w wydalaniu nerkowym.

Populacje szczególne

Pacjenci geriatryczni

W populacji geriatrycznej może występować nieznacznie większe stężenie metoprololu w osoczu jako łączny wynik zmniejszonego metabolizmu leku w populacji osób w podeszłym wieku i zmniejszonego wątrobowego przepływu krwi. Jednak zwiększenie to nie jest istotne klinicznie ani terapeutycznie.

Niewydolność nerek

Dostępność ogólnoustrojowa i okres półtrwania produktu leczniczego Lopressor u pacjentów z niewydolnością nerek nie różnią się w stopniu istotnym klinicznie od tych występujących u osób zdrowych. W związku z tym zazwyczaj nie jest konieczne zmniejszenie dawki u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek.

Niedobór wątroby

Ponieważ lek jest eliminowany głównie przez metabolizm wątrobowy, zaburzenia czynności wątroby mogą wpływać na farmakokinetykę metoprololu. Okres półtrwania eliminacji metoprololu jest znacznie wydłużony, w zależności od stopnia nasilenia choroby (do 7,2 h).

Badania kliniczne

Nadciśnienie tętnicze

W kontrolowanych badaniach klinicznych wykazano, że Lopressor jest skutecznym lekiem przeciwnadciśnieniowym, gdy jest stosowany samodzielnie lub jako terapia jednoczesna z tiazydowymi lekami moczopędnymi, w dawkach doustnych 100450 mg na dobę. W kontrolowanych, porównawczych badaniach klinicznych wykazano, że Lopressor jest równie skutecznym środkiem przeciwnadciśnieniowym jak propranolol, metyldopa i tiazydowe leki moczopędne, równie skutecznym w pozycji leżącej i stojącej.

Angina Pectoris

W kontrolowanych badaniach klinicznych wykazano, że Lopressor, podawany doustnie dwa lub cztery razy na dobę, jest skutecznym środkiem przeciwdławicowym, zmniejszającym liczbę napadów dławicy piersiowej i zwiększającym tolerancję wysiłku fizycznego. Dawki doustne stosowane w tych badaniach wynosiły od 100 do 400 mg na dobę. W kontrolowanym, porównawczym badaniu klinicznym wykazano, że Lopressor był nie do odróżnienia od propranololu w leczeniu dławicy piersiowej.

Zawał mięśnia sercowego

W dużym (1395 pacjentów z randomizacją), podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym wykazano, że Lopressor zmniejsza 3-miesięczną śmiertelność o 36% u pacjentów z podejrzeniem lub definitywnym zawałem mięśnia sercowego.

Pacjenci byli randomizowani i leczeni tak szybko, jak to możliwe po przybyciu do szpitala, gdy ich stan kliniczny ustabilizował się, a ich stan hemodynamiczny został dokładnie oceniony. Uczestnicy nie kwalifikowali się, jeśli mieli niedociśnienie, bradykardię, obwodowe oznaki wstrząsu i / lub więcej niż minimalne podstawowe rzężenia jako oznaki zastoinowej niewydolności serca. Początkowe leczenie polegało na dożylnym, a następnie doustnym podawaniu Lopressoru lub placebo, podawanych w jednostce opieki wieńcowej lub porównywalnej jednostce. Doustne leczenie podtrzymujące preparatem Lopressor lub placebo było następnie kontynuowane przez 3 miesiące. Po tym okresie podwójnie ślepej próby wszyscy pacjenci otrzymali Lopressor i byli obserwowani do 1 roku.

Mediana opóźnienia od początku objawów do rozpoczęcia terapii wynosiła 8 godzin zarówno w grupie leczonej Lopressorem, jak i placebo. Wśród pacjentów leczonych produktem leczniczym Lopressor obserwowano porównywalne zmniejszenie 3-miesięcznej śmiertelności u osób leczonych wcześnie (<8 godzin) i u tych, u których leczenie rozpoczęto później. Istotne zmniejszenie częstości występowania migotania komór i bólu w klatce piersiowej po początkowym leczeniu dożylnym również obserwowano w przypadku leku Lopressor i było ono niezależne od odstępu czasu między wystąpieniem objawów a rozpoczęciem terapii.

W badaniu tym pacjenci leczeni metoprololem otrzymywali lek zarówno bardzo wcześnie (dożylnie), jak i w kolejnym 3-miesięcznym okresie, podczas gdy pacjenci otrzymujący placebo nie otrzymywali w tym okresie leczenia beta-blokerem. W badaniu udało się zatem wykazać korzyści z ogólnego schematu leczenia metoprololem, ale nie udało się oddzielić korzyści z bardzo wczesnego leczenia dożylnego od korzyści z późniejszej terapii beta-blokerem. Niemniej jednak, ponieważ ogólny schemat wykazywał wyraźny korzystny wpływ na przeżycie bez dowodów na wczesny niekorzystny wpływ na przeżycie, jednym z możliwych do zaakceptowania schematów dawkowania jest dokładny schemat zastosowany w badaniu. Ponieważ jednak specyficzna korzyść z bardzo wczesnego leczenia pozostaje do określenia, rozsądne jest również podawanie leku doustnie pacjentom w późniejszym czasie, tak jak jest to zalecane w przypadku niektórych innych beta-blokerów.

.