Dyskusja
SMA typu I jest częstym, śmiertelnym, dziedziczonym autosomalnie recesywnie zaburzeniem wieku dziecięcego, którego częstość występowania szacuje się na 1/10 000 urodzeń, a częstość nosicielstwa na 1/50 osób11). W ciągu ostatnich 10 lat dokonano znacznego postępu w naszym rozumieniu SMA, dzięki identyfikacji genu SMN, opracowaniu modeli zwierzęcych i lepszemu zrozumieniu funkcji białka SMN12). Ponadto, dzięki intensywnej opiece wspomagającej, takiej jak mechaniczna wentylacja i sztuczne odżywianie, przeżywalność pacjentów z SMA typu I znacznie wzrosła w ostatnich latach12). Dlatego zrozumienie historii naturalnej i oszacowanie prawdopodobieństwa przeżycia pacjentów z SMA typu I jest ważne nie tylko dla dostarczenia rodzicom informacji na temat rokowania, ale także dla porównania wyników przyszłych badań oceniających stopień udziału nowych metod terapeutycznych w poprawie przeżycia.
Według badań przedstawionych do początku lat 90. średni wiek w chwili śmierci pacjentów z SMA typu I wynosił od 8,8 do 10 miesięcy, ale donoszono, że niektórzy pacjenci żyli nawet 10 lat13-15). Od początku lat 90. u chorych z SMA typu I zaczęto szerzej stosować nieinwazyjne wspomaganie płuc i żywienie przez rurkę gastrostomijną12). W badaniu niemieckim z 1995 roku prawdopodobieństwo przeżycia w wieku 2 lat wynosiło 32%, 4 lat – 18%, a 10 lat – 8%16). Niemniej jednak, przeglądając wyniki badań opublikowanych po 2000 roku, wykazano, że średni wiek w chwili zgonu wydłużył się z 10,4 miesiąca do 4 lat17, 18), a niektórzy pacjenci dożyli nawet 24 lat9). W badaniu przeprowadzonym w Hongkongu w 2004 roku prawdopodobieństwo przeżycia w wieku 2 lat wynosiło 40%, 4 lat – 30%, a 10 lat – 30%5). Ponadto, w badaniu przeprowadzonym w 2007 roku na 143 pacjentach z SMA typu I wykazano, że przeżywalność była większa u pacjentów urodzonych w 1995 roku i później w porównaniu z pacjentami sprzed 1995 roku12). W naszym badaniu prawdopodobieństwo przeżycia w wieku 24 miesięcy wyniosło 76,0%, co jest wartością znacznie wyższą niż w opisywanych wcześniej doniesieniach, tj. 32%16) i 40%5). Średni czas przeżycia obliczony metodą Kaplana-Meiera wynosił 22,8±2,0 miesiące, ale uogólnienie tych danych może być utrudnione z powodu ograniczenia statystycznego wynikającego ze zbyt małej liczby obserwowanych zgonów w momencie cenzurowania, tj. tylko 4 pacjentów doświadczyło zdarzenia (zgonu).
Ogólnie uważa się, że poprawa przeżycia wynika głównie ze zmian w postępowaniu wspomagającym u chorych na SMA5, 12, 19). W wynikach badania opisanego w 2007 roku wykazano, że wspomaganie wentylacji powyżej 16 godzin na dobę, stosowanie sprzętu do mechanicznej insuflacji oraz podaż pokarmu przez gastrostomię niezależnie wpływały na przeżycie12). Niemniej jednak, w badaniu przeprowadzonym w Holandii w 2008 roku na 34 pacjentach z SMA typu I mediana wieku w chwili śmierci wynosiła 176 dni, a w odniesieniu do przeżycia nie wykazano wyraźnej poprawy, co uznano za odzwierciedlenie różnic w podejściu do leczenia pacjentów z SMA typu I1). W naszym badaniu masa urodzeniowa była jedynym czynnikiem, który wykazał statystycznie istotną różnicę między pacjentami, którzy zmarli przed 24 miesiącami, a tymi, którzy przeżyli 24 miesiące lub dłużej. Ze względu na ograniczenia tego badania nie można stwierdzić, że niższa masa urodzeniowa wiąże się z gorszym rokowaniem, np. wcześniejszym zgonem. Na szczególną uwagę zasługuje jednak fakt, że dwoje z trojga niemowląt z grupy ED było małych w stosunku do wieku ciążowego, podczas gdy żadne z grupy LS nie było małe. Wdrożenie wsparcia oddechowego i sztucznego żywienia nie różniło się istotnie między obiema grupami. Może to wynikać z małej liczby pacjentów w analizie. Ponadto nasze badanie ma ograniczenia metodologiczne, ponieważ nie mogliśmy porównać grupy pacjentów z grupą kontrolną, która odmówiła leczenia lub która była leczona przed opracowaniem proaktywnego leczenia. Kolejną kwestią wymagającą rozważenia jest to, czy wdrożenie opieki wspomagającej było działaniem profilaktycznym czy ratunkowym. Ponieważ nasze badanie jest analizą retrospektywną, niemożliwe jest rozróżnienie między tymi dwoma.
W SMA typu I pacjentów, znanym czynnikiem prognostycznym jest liczba kopii SMN 2 i wykazano, że im więcej kopii SMN2, tym łagodniejsza jest choroba20-22). Ponadto stwierdzono, że ciężkość choroby w SMA można przewidzieć na podstawie kombinacji liczby kopii SMN2 i delecji NAIP23). SMN1 i SMN2 wykazują 99% homologię przy różnicy zaledwie 5 nukleotydów24). SMN1 produkuje transkrypty SMN o pełnej długości i stabilne białka SMN, natomiast SMN2 produkuje transkrypt pozbawiony eksonu 7 i okrojone niestabilne białka SMN25, 26). Niemniej jednak, około 10% kopii SMN2 produkuje transkrypty o pełnej długości, a zatem zwiększenie liczby kopii SMN2 jest korzystne dla pacjentów z SMA, a tym samym wywiera wpływ na ciężkość SMA22, 27). W naszym badaniu nie badano liczby kopii SMN2 u pacjentów, więc nie można było ocenić związku liczby kopii SMN2 z przeżyciem. Ponadto w naszym badaniu u 3 pacjentów nie wykazano homozygotycznej delecji SMN1 w badaniach genetycznych, ale rozpoznano ją na podstawie biopsji mięśnia. Opierając się na wynikach poprzedniego dużego badania przeprowadzonego na 525 typowych pacjentach z SMA, w którym homozygotyczny brak SMN1 zidentyfikowano u 92%, mutacje punktowe u 3,4%, a brak mutacji u 4,6%1), możliwe jest, że pacjenci mieli mutację punktową, chociaż rzadką, lub rozwinęła się u nich choroba w innym genie, który nie jest związany z chromosomem 5q13. W przypadkach mutacji punktowej co najmniej jedna kopia SMN1 jest usunięta w jednym chromosomie, a zatem w celu wykrycia obecności mutacji punktowej pomocny może być test ilościowy, który może określić liczbę kopii SMN111, 22). W naszym badaniu u 2 z 14 pacjentów stwierdzono delecję NAIP, jednak nie możemy mieć pewności, czy jest to związek z ciężkością choroby, a wynik ten może wynikać z ograniczonej liczby pacjentów.
Do chwili obecnej nie jest znana metoda leczenia SMA. Jest to choroba, w przypadku której można stosować jedynie leczenie paliatywne. Nasze badanie ma ograniczenia polegające na tym, że w retrospektywnych analizach wzięła udział tylko niewielka liczba pacjentów i że rozważano tylko prawdopodobieństwo śmierci i przeżycia bez szczegółowej analizy jakości życia pacjentów, takiej jak ciągła wentylacja i siła mięśni. Jednak takie badania dotyczące przeżycia są pomocne w dostarczaniu podstawowych informacji dla przyszłej oceny nowych metod leczenia.
.