The CancerConnect Colon Cancer Newsletter

by Dr. C.H. Weaver M.D. updated 5/2020

Kobiety, które przyjmują małą dawkę aspiryny co drugi dzień mają zmniejszone ryzyko zachorowania na raka jelita grubego. Najnowszym dowodem na jej stosowanie jest 18-letnie badanie Women’s Health Study, które było 10-letnią randomizowaną próbą oceniającą wpływ aspiryny i witaminy E na ryzyko chorób sercowo-naczyniowych i raka. W badaniu wzięło udział 35 876 kobiet w wieku 45 lat lub starszych bez historii chorób układu krążenia lub nowotworów. Kobiety zostały losowo przydzielone do przyjmowania 100 mg aspiryny lub placebo co drugi dzień przez 10 lat. Przedłużona obserwacja obejmuje dane od 33 682 kobiet.

Ogółem, było 5 071 potwierdzonych przypadków raka (w tym 2 070 piersi, 451 jelita grubego i 431 płuc). Było 1,391 zgonów z powodu raka. Kobiety w grupie przyjmującej aspirynę miały o 20 procent zmniejszone ryzyko zachorowania na raka jelita grubego, ale korzyści pojawiły się dopiero po upływie dekady. Co więcej, w grupie przyjmującej aspirynę odnotowano wyższy odsetek krwawień z przewodu pokarmowego i wrzodów trawiennych. Nie stwierdzono zmniejszenia ogólnego ryzyka zachorowania na raka ani ryzyka zachorowania na raka płuc i piersi wśród kobiet, które przyjmowały aspirynę.

Niedawny przegląd kilku badań potwierdza, że przyjmowanie niewielkiej dziennej dawki aspiryny znacząco zmniejsza ryzyko rozwoju – lub śmierci z powodu kilku rodzajów raka.(1-13) Aby zbadać to dokładniej, naukowcy przeanalizowali wszystkie dostępne dowody z badań i prób klinicznych oceniających przyjmowanie aspiryny codziennie przez 10 lat i potwierdzili, że codzienne przyjmowanie aspiryny może zmniejszyć liczbę zachorowań na raka jelita grubego o około 35 procent, a zgonów z powodu tej choroby o 40 procent. Wyniki te zostały opublikowane w czasopiśmie Annals of Oncology. (11)

Aspiryna, pierwotnie opracowana przez niemieckiego producenta leków Bayer, jest tanim, dostępnym bez recepty lekiem stosowanym zazwyczaj do zwalczania bólu lub obniżania gorączki. Lek przyjmowany w mniejszych dawkach 75-100 miligramów dziennie zmniejsza ryzyko powstawania zakrzepów w naczyniach krwionośnych, a tym samym może chronić przed atakami serca i udarami mózgu, dlatego często przepisywany jest osobom, które już cierpią na choroby serca i miały już jeden lub kilka ataków.

Autorzy stwierdzili, że oprócz zmniejszenia ryzyka rozwoju raka jelita grubego, ryzyko raka przełyku i żołądka zostały zmniejszone o 30 procent, a zgony z powodu tych nowotworów zmniejszone o 35 do 50 procent. Autorzy obecnego badania zauważyli, że jeśli każdy między 50 a 65 rokiem życia zaczął przyjmować aspirynę codziennie przez co najmniej 10 lat, nastąpiłoby zmniejszenie o 9 procent liczby nowotworów, udarów i ataków serca ogółem u mężczyzn i około 7 procent u kobiet.

Istnieją jednak pewne poważne skutki uboczne aspiryny, w tym ryzyko krwawienia w żołądku. Wśród 60-latków, którzy biorą codziennie aspirynę przez 10 lat, ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego wzrasta z 2,2 procent do 3,6 procent, a to może być zagrażające życiu w niewielkiej części ludzi. Ryzyko krwawienia spowodowało, że niektórzy lekarze nie zalecają pacjentom przyjmowania aspiryny tak regularnie, jak codziennie. Ryzyko krwawienia jest dobrze znane i nie powinno być ignorowane, zwłaszcza u osób z grupy wysokiego ryzyka. W tej erze wellness, gdzie wiele osób szuka alternatywnych leków, suplementów diety i żywności bogatej w antyoksydanty i inne składniki odżywcze, aby zmniejszyć ryzyko zachorowania na raka, aspiryna dziennie może być najprostszym i najbardziej opłacalnym sposobem zmniejszenia ryzyka zachorowania na raka przewodu pokarmowego.

Aspiryna i rak jelita grubego

Rak jelita grubego jest drugą główną przyczyną zgonów związanych z rakiem w Stanach Zjednoczonych. Badania naukowe wykazały, że aspiryna może zmniejszać częstość występowania polipów jelita grubego, zapobiegać rozwojowi zmian przedrakowych oraz zmniejszać ryzyko nawrotu raka jelita grubego po leczeniu. Oto, co pokazują badania….

Aspirin Helps Prevent Colorectal Adenomas

W kilku badaniach klinicznych stwierdzono, że regularne stosowanie aspiryny wydaje się zmniejszać ryzyko rozwoju gruczolaków jelita grubego. Pierwsze badanie zostało przeprowadzone przez naukowców związanych z Cancer and Leukemia Group B (CALGB) w celu oceny przyjmowania aspiryny u ponad 630 pacjentów, u których wcześniej zdiagnozowano raka jelita grubego. Wszyscy ci pacjenci zostali poddani chirurgicznemu usunięciu raka. (1) Pacjenci otrzymywali albo 325 miligramów aspiryny dziennie, albo placebo (nieaktywny substytut) i byli obserwowani za pomocą przesiewowej kolonoskopii.

W grupie pacjentów otrzymujących aspirynę, tylko 17% rozwinęło jednego lub więcej gruczolaków, w porównaniu do 27% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Ponadto rozwój gruczolaków nastąpił później w grupie pacjentów otrzymujących aspirynę.

Drugie badanie było dużym, wieloośrodkowym badaniem kierowanym przez badaczy z Norris Cotton Cancer Center w New Hampshire.(2) W badaniu tym wzięło udział około 120 pacjentów, u których zdiagnozowano średnio około 2 gruczolaków jelita grubego. Pacjenci zostali losowo wybrani do otrzymywania aspiryny w małej dawce (81 mg), aspiryny w normalnej dawce (325 mg) lub placebo (nieaktywny substytut) i byli obserwowani za pomocą przesiewowej kolonoskopii w ciągu jednego i dwóch lat od rozpoczęcia badania.

Rozwój co najmniej jednego gruczolaka podczas badania wystąpił u 38,3% pacjentów leczonych aspiryną w małej dawce, 45,1% pacjentów leczonych aspiryną w normalnej dawce i 47,1% pacjentów leczonych placebo. Badacze ci doszli do wniosku, że codzienna aspiryna, zwłaszcza aspiryna w małej dawce, ma umiarkowane działanie prewencyjne w odniesieniu do rozwoju gruczolaków u pacjentów, u których wcześniej rozpoznano gruczolaki jelita grubego.

Badacze przeprowadzili metaanalizę danych ze wszystkich randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badań, w których oceniano stosowanie aspiryny w zapobieganiu gruczolakom jelita grubego. Dane obejmowały cztery badania kliniczne z udziałem łącznie 2 967 uczestników; uczestnicy ci otrzymywali 81-325 mg aspiryny dziennie. Wśród 2 698 uczestników, którzy poddali się obserwacji kolonoskopowej po randomizacji, gruczolaki stwierdzono u 37% osób, którym podawano placebo i u 33% osób, którym podawano jakąkolwiek dawkę aspiryny (zaawansowane zmiany stwierdzono odpowiednio u 12% i 9%).(3)

Dostępne badania wyraźnie sugerują, że aspiryna jest skuteczna w zapobieganiu gruczolakom jelita grubego. Pacjenci, u których wcześniej rozpoznano raka jelita grubego lub gruczolaki jelita grubego powinni omówić z lekarzem ryzyko i korzyści wynikające z codziennego przyjmowania aspiryny. Ponieważ jednak stosowanie aspiryny niesie ze sobą własne ryzyko, ważne jest, aby pacjenci omówili przyjmowanie aspiryny ze swoim lekarzem.

Aspirin May Reduce The Risk of Developing Colorectal Cancer

Badania sugerują również, że aspiryna może zmniejszać ryzyko rozwoju raka jelita grubego.(4,5) Aby ocenić związek między stosowaniem aspiryny i innych NLPZ a ryzykiem rozwoju raka jelita grubego, naukowcy przeanalizowali dane z badania obejmującego ponad 82 000 pielęgniarek. Pielęgniarki co dwa lata, począwszy od 1980 roku, udzielały informacji na temat przyjmowanych przez siebie leków. W ciągu 20 lat u 962 pielęgniarek rozwinął się rak jelita grubego. Najniższe ryzyko zachorowania na raka jelita grubego zaobserwowano u kobiet, które przyjmowały więcej niż 14 standardowych tabletek aspiryny (325 mg) tygodniowo przez ponad 10 lat. U tych kobiet ryzyko zachorowania na raka jelita grubego było o około połowę mniejsze niż u kobiet, które nie stosowały regularnie aspiryny. Mniej kobiet regularnie stosowało inne NLPZ, ale wysokie dawki innych NLPZ wydawały się powodować podobne zmniejszenie ryzyka zachorowania na raka jelita grubego. Wśród kobiet, które regularnie stosowały acetaminofen (środek przeciwbólowy, który nie jest NLPZ), nie stwierdzono zmniejszenia ryzyka zachorowania na raka jelita grubego.

Choć badania sugerują, że stosowanie aspiryny i innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), takich jak ibuprofen, może pomóc w ochronie przed rakiem jelita grubego. Badania te nie określiły jednak najniższej możliwej skutecznej dawki w zapobieganiu rakowi jelita grubego ani tego, jak długo należy stosować aspirynę lub inne leki z grupy NLPZ, aby uzyskać efekt ochronny.

Dane z dwudziestoletniej obserwacji ponad 14 000 osób wskazują, że codzienne dawki 75 mg lub więcej aspiryny przyjmowane przez pięć lub więcej lat zmniejszają długoterminową zachorowalność i śmiertelność z powodu raka jelita grubego. (5)

W badaniu oceniono dane pacjentów z czterech randomizowanych badań w celu określenia prewencyjnego wpływu aspiryny na raka jelita grubego w ciągu 20 lat. Pacjentów włączonych do tych badań randomizowano do otrzymywania aspiryny lub nieotrzymywania aspiryny. Średni czas trwania zaplanowanego leczenia wynosił sześć lat.

• Pacjenci, którzy otrzymywali aspirynę, byli mniej narażeni na rozwój raka jelita grubego w ciągu 20 lat obserwacji „z okresem utajonym wynoszącym 7-8 lat pomiędzy przyjmowaniem aspiryny a jej działaniem zapobiegawczym.”
• Pacjenci przyjmujący aspirynę przez pięć lub więcej lat odnieśli największe korzyści, przy 70% zmniejszeniu ryzyka rozwoju proksymalnego raka jelita grubego, który znajduje się w górnej części jelita.
• Dawki aspiryny powyżej 75 mg na dobę nie wykazały poprawy w zmniejszaniu ryzyka rozwoju raka jelita grubego; natomiast dawki 30 mg na dobę okazały się mniej skuteczne.

Badacze doszli do wniosku, że aspiryna w dawce 75 mg na dobę (lub większej) przyjmowana przez pięć lat lub dłużej zmniejsza długoterminowe ryzyko rozwoju i zgonu z powodu raka jelita grubego. Osoby mogą chcieć porozmawiać ze swoim lekarzem na temat ryzyka i korzyści wynikających z codziennego stosowania aspiryny w celu zmniejszenia ryzyka zachorowania na raka jelita grubego.

• Co z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NSAIDS)?

Wśród osób z zespołem Lyncha codzienne stosowanie aspiryny może zmniejszyć ryzyko zachorowania na raka jelita grubego o połowę.

Zespół Lyncha, znany również jako dziedziczny rak jelita grubego niezwiązany z polipowatością (HNPCC), wynika z dziedzicznych mutacji w genach zaangażowanych w naprawę niedopasowania DNA. Mutacje te znacznie zwiększają ryzyko rozwoju raka jelita grubego. U osób z zespołem Lyncha średni wiek w momencie rozpoznania raka jelita grubego wynosi około 44 lat, w porównaniu z 64 latami w populacji ogólnej. Ogólnie uważa się, że około 3% do 5% wszystkich nowotworów jelita grubego jest wynikiem zespołu Lyncha. Badania sugerują, że u osób z zespołem Lyncha

• Codzienne przyjmowanie aspiryny zmniejszało ryzyko zachorowania na raka jelita grubego o 44%.
• W podgrupie uczestników badania, którzy przyjmowali aspirynę przez co najmniej dwa lata, ryzyko zachorowania na raka jelita grubego było zmniejszone o ponad połowę.(6)

Aspirin May Prevent Colon Cancer Recurrence After Treatment

Badania sugerują również, że pacjenci z rakiem jelita grubego leczeni chirurgicznie i chemioterapią doświadczają mniej nawrotów i zgonów przy regularnym stosowaniu aspiryny. Zgodnie z wynikami badań przedstawionymi w Journal of the National Cancer Institute, pacjenci z rakiem jelita grubego w stadium III, którzy przyjmują aspirynę lub inne środki hamujące cyklooksygenazę-2 w pobliżu czasu chemioterapii adjuwantowej, wydają się mieć mniejsze ryzyko nawrotu raka.

Badacze przeanalizowali dane pacjentów zapisanych do badania Cancer and Leukemia Group B, które wcześniej porównywało różne schematy leczenia chemioterapią raka jelita grubego w stadium III. Ogólnie rzecz biorąc, 9,4% pacjentów z odpowiednimi danymi było użytkownikami aspiryny, a 7,0% było użytkownikami inhibitorów COX-2. Użytkowników zdefiniowano jako osoby zgłaszające stosowanie zarówno podczas chemioterapii, jak i 6 miesięcy po jej zakończeniu.

Przy medianie obserwacji wynoszącej 6,5 roku osoby stosujące inhibitory COX-2 lub aspirynę, w porównaniu z osobami niestosującymi tych leków, miały większe szanse na opóźnienie nawrotu nowotworu i dłuższe przeżycie. Analizy sugerowały również możliwość istnienia zależności dawka-odpowiedź w przypadku aspiryny, gdzie korzyść wzrastała wraz z dawką tygodniową. Żadna z klas leków nie była związana ze zwiększonym ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych lub innych działań niepożądanych.

Wiele osób może z pewnością odnieść korzyści z codziennego przyjmowania aspiryny z innych powodów; jednak u niektórych osób, zwłaszcza u tych z różnymi schorzeniami przewodu pokarmowego, stosowanie aspiryny może pogorszyć ich stan. Pacjenci powinni zawsze informować swojego lekarza o wszelkich lekach lub suplementach, które przyjmują bez recepty.(10)

Badacze ocenili również 830 pacjentów z rakiem jelita grubego w stadium III z innego badania oceniającego dwa różne schematy chemioterapii. Ustalono, że 8,7 procent tych pacjentów było regularnymi użytkownikami aspiryny. Analiza wykazała, że 72 z 830 pacjentów konsekwentnie stosowało aspirynę w trakcie i po leczeniu, a porównanie tej grupy z osobami niestosującymi aspiryny wykazało, że konsekwentne stosowanie aspiryny wiązało się z istotnym zmniejszeniem (o 48 procent) ryzyka nawrotu choroby nowotworowej jelita grubego i zgonu. Dodatkowo zauważono, że osoby konsekwentnie stosujące leki z grupy inhibitorów COX-2 (Celebrex®, Vioxx®) miały podobne wyniki, podczas gdy osoby stosujące acetaminofen (Tylenol®) nie.(7)

W innym badaniu oceniano skutki stosowania aspiryny u 1279 mężczyzn i kobiet, u których zdiagnozowano raka jelita grubego w stadium I-III. Lekarze stwierdzili, że po medianie obserwacji wynoszącej prawie 12 lat, wskaźnik zgonów wynosił 35% wśród osób stosujących aspirynę i 39% wśród osób niestosujących aspiryny. Współczynnik zgonów specyficznych dla nowotworu wynosił 15% dla osób stosujących aspirynę i 19% dla osób niestosujących aspiryny. U pacjentów, u których guz pierwotny wykazywał nadekspresję COX-2, regularne stosowanie aspiryny wiązało się z 61% zmniejszeniem śmiertelności specyficznej dla nowotworu.(8)

Stosowanie aspiryny po rozpoznaniu raka jelita grubego wiąże się z mniejszym ryzykiem śmiertelności specyficznej dla nowotworu i śmiertelności ogólnej, zwłaszcza u pacjentów z guzami wykazującymi nadekspresję enzymu COX-2.

CALGB 80702 i ASCOLT to dwa prowadzone obecnie badania oceniające rolę celekoksybu i aspiryny, odpowiednio, w raku jelita grubego. Osoby poddawane chemioterapii w leczeniu raka jelita grubego powinny omówić potencjalne ryzyko i korzyści wynikające z jednoczesnego przyjmowania aspiryny ze swoim lekarzem prowadzącym.

• Keep Current With The CancerConnect Newsletter
• Connect With Others In The CancerConnect Community To Share Information And Support

Aspirin May Prolong Life in PIK3CA-Mutated Colorectal Cancers

Ścieżka sygnałowa fosfatydyloinozytolu 3-kinazy (PI3K) odgrywa znaczącą rolę w kancerogenezie. Około 15 do 20 procent raków jelita grubego jest nosicielami mutacji PIK3CA. Istnieją pewne dowody na to, że aspiryna może hamować wzrost raka poprzez blokowanie szlaku PI3K.

Badacze z Massachusetts przeanalizowali dane 964 pacjentów z dwóch dużych prospektywnych badań kohortowych – Nurses’ Health Study i Health Professionals Follow-up Study. Zanotowali status mutacji PIK3CA pacjentów oraz stosowanie aspiryny po zdiagnozowaniu choroby i stwierdzili, że osoby z mutacją zyskały na przeżywalności dzięki codziennemu stosowaniu aspiryny. Wśród pacjentów z mutacją PIK3CA, pięć lat po diagnozie, 97 procent tych, którzy przyjmowali codzienną aspirynę nadal żyli, w porównaniu do 74 procent tych, którzy nie przyjmowali aspiryny. W przeciwieństwie do tego, aspiryna nie miała wpływu na pięcioletnie wskaźniki przeżycia wśród pacjentów bez mutacji.

Badacze doszli do wniosku, że codzienne stosowanie aspiryny po diagnozie było związane z dłuższym przeżyciem wśród pacjentów z mutacjami PIK3CA, ale nie tych bez mutacji. Wyniki te sugerują, że mutacja PIK3CA może służyć jako biomarker predykcyjny dla terapii aspiryną. Aby zweryfikować te wyniki, potrzebne będą większe badania, ale na razie wydaje się, że pacjenci z mutacją PIK3CA mogą odnieść korzyści ze stosowania aspiryny. Inni pacjenci również mogą zdecydować się na stosowanie aspiryny, jednak może ona być mniej skuteczna i czasami prowadzi do owrzodzeń przewodu pokarmowego i krwawienia z żołądka.(9)

What About BRAF?

Aspirin’s preventive effect for colorectal cancer may be limited to tumors without a genetic mutation known as BRAF, according to the results of a study published in the Journal of the American Medical Association. Około 10 procent raków jelita grubego ma zmutowany gen BRAF. Badania wykazały, że mutacje BRAF wpływają na gorsze rokowanie w raku jelita grubego, a także mogą przewidywać gorszą odpowiedź na leki celowane, znane jako inhibitory EGFR.

Badacze ocenili dane z dwóch dużych badań obserwacyjnych – Nurses’ Health Study i Health Professionals Follow-up Study – badając związek między stosowaniem aspiryny a statusem guza BRAF. Te dwa badania łącznie zawierały dane od 128 000 uczestników i oba badania miały dane dotyczące zachorowalności na raka do lipca 2006 roku i śmiertelności z powodu raka do 2011 roku. Dane w badaniach obejmowały również status genotypu nowotworu dla uczestników.

Podczas obserwacji wystąpiło 1226 przypadków raka jelita grubego, z czego 182 dotyczyły mutacji BRAF. Ogólnie rzecz biorąc, odsetek zachorowań na raka jelita grubego wśród osób codziennie przyjmujących aspirynę był niższy. Co więcej, okazało się, że istnieje efekt dawka-odpowiedź: wśród uczestników, którzy brali od dwóch do pięciu tabletek aspiryny tygodniowo, istniał tylko trend w kierunku zmniejszonego ryzyka zachorowania na raka, podczas gdy wśród tych, którzy brali więcej niż 14 tabletek tygodniowo, ryzyko zachorowania na raka zostało zmniejszone o 50 procent.

Jednakże wydaje się, że to zmniejszenie ryzyka było ograniczone do tych bez mutacji BRAF. Kiedy badacze porównali osoby z dzikim typem BRAF (bez mutacji) i osoby z mutacją BRAF, odkryli, że osoby z mutacją nie wydają się otrzymywać tego samego efektu prewencyjnego z aspiryny. Badacze doszli do wniosku, że regularne codzienne stosowanie aspiryny było związane z niższym ryzykiem zachorowania na raka jelita grubego bez mutacji BRAF, ale nie w przypadku raka jelita grubego ze zmutowaną mutacją BRAF. Spekulują oni, że „komórki nowotworowe jelita grubego z mutacją BRAF mogą być mniej wrażliwe na działanie aspiryny.”

1. Sandler RS, Halabi S, Baron JA, et al, A Randomized Trial of Aspirin to Prevent Colorectal Adenomas in Patients with Previous Colorectal Cancer. New England Journal of Medicine. 2003;348:883-890.
2. Baron JA, Cole BF, Sandler RS, et al, A Randomized Trial of Aspirin to Prevent Colorectal Adenomas. New England Journal of Medicine. 2003;348:891-899.
3. Cole BF, Logan RF, Halabi S, et al. Aspirin for the chemoprevention of colorectal adenomas: Meta-analysis of the randomized trials. Journal of the National Cancer Institute. 2009; 101:256-266.
4. Chan AT, Giovannucci EL, Meyerhardt JA et al. Long-term use of aspirin and nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of colorectal cancer. JAMA. 2005;294:914-923.
5. Rothwell PM, Wilson M, Elwin C-E, et al. Long-term effect of aspirin on colorectal cancer incidence and mortality: 20-year follow-up of five randomised trials. The Lancet . October 22, 2010.
6. Burn J, Bishop T, Mecklin JP, et al. Effect of aspirin or resistant starch on colorectal neoplasia in the lynch syndrome. New EnglandJournal of Medicine. 2008; 359: 2567-2578.
7. Chan AT, Ogino S, Fuchs CS, et al. Aspirin use and survival after diagnosis of colorectal cancer. Journal of the American Medical Association. 2009; 302: 649-658.
8. Fuchs C, Meyerhardt d, Helseltine K, et al. Influence of regular aspirin use on survival for patients with stage III colon cancer: Finding from Intergroup trial CALGB 89803. American Society of Clinical Oncology 2005; Abstract #3530.
9. Liao X, Lochhead P, Nishihara R, et al. Aspirin use, tumor PIK3CA mutation, and colorectal-cancer survival. New England Journal of Medicine. 2012; 367: 1596-1606.
10. Ng K, Meyerhardt J, Chan A, et al. Aspirin and COX-2 Inhibitor Use in Patients With Stage III Colon Cancer. Journal of National Cancer Institute. (2015) 107 (1): dju345 doi: 10.1093/jnci/dju345.
11. Cuzick J, Thorat MA, Bosetti C. et al. Estimates of benefits and harms of prophylactic use of aspirin in the general population. Annals of Oncology. 10,2014 doi:10.1093/annonc/md
12. Burn J, Gerdes A-M, Macrae F et al. Long-term effect of aspirin on cancer risk in carriers of hereditary colorectal cancer: an analysis from the CAPP2 randomised controlled trial. Lancet. Early online publication October 28, 2011.
13. Tan X-L, Reid Lombardo KM, Bamlet WR, Robinson DP, Anderson K, Petersen GM. Aspirin, nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), acetaminophen and risk of pancreatic cancer. Presented at the 102nd Annual Meeting of the American Association for Cancer Research (AACR), April 2-6, 2011, Orlando, FL. Abstract 1902.
14. Nishihara R, Lochhead P, Kuchiba A, et al. Aspirin Use and Risk of Colorectal Cancer According to BRAF Mutation Status. JAMA. 2013; 309(24): 2563-2571.
15. Cook NR, Lee IM, Zhang SM, et al. Alternate-day, low-dose aspirin and cancer risk: Long-term observational follow-up of a randomized trial. Annals of Internal Medicine. 2013; 159(2): 77-85.