Type 1 Segmental Darier Disease: Case Report and Discussion of the Treatment Options

Abstract

Darier disease is a rare type of autosomal dominant genodermatosis, and it is caused by a mutation in the gene coding for the endoplasmic reticulum membrane calcium pump Ca2+-ATPase type 2, leading to compromised intercellular adhesion. Ponadto schorzenie to charakteryzuje się występowaniem licznych rogowaciałych tłustych grudek o łojotokowym rozmieszczeniu i pogarsza się pod wpływem ciepła i słońca, pocenia się i tarcia. Sporadycznie może być związany z nieprawidłowościami paznokci i może obejmować błony śluzowe. Jednostronna segmentalna choroba Dariera jest rzadką odmianą charakteryzującą się jednostronnym wykwitem rumieniowych grudek rogowych nie związanych z innymi schorzeniami. W niniejszej pracy opisano przypadek segmentalnej choroby Dariera typu 1. Ponadto omówiono główne cechy charakterystyczne i możliwości leczenia.

© 2020 The Author(s). Published by S. Karger AG, Basel

Wprowadzenie

Choroba Dariera, określana również jako choroba Dariera-White’a lub rogowacenie mieszkowe, została po raz pierwszy opisana niezależnie przez Dariera i White’a w 1889 roku . Jest to rzadkie zaburzenie dziedziczone autosomalnie dominująco z częstością występowania około 1:30,000-1:100,000. 10-letnia zapadalność na nowe przypadki wynosi około 4 milionów. Co więcej, schorzenie to w równym stopniu dotyka mężczyzn i kobiety. Objawy choroby Dariera pojawiają się zwykle w ciągu pierwszych dwóch dekad życia, ze szczytowym początkiem w okresie dojrzewania.

Kliniczne cechy choroby obejmują liczne rogowacenie grudkowe, które może łączyć się w blaszki, głównie w obszarach łojotokowych tułowia, skóry głowy (zwłaszcza jej brzegów), czoła i zgięć.

Około 10% pacjentów z chorobą Dariera prezentuje różne zlokalizowane zmiany, takie jak jednostronne, linijne, segmentowe i zosteriform . Segmentalna choroba Dariera jest klasyfikowana jako dwa fenotypy, mianowicie typ 1, który jest spowodowany mutacją postzygotyczną w genie ATP2A2 podczas embriogenezy, co prowadzi do mozaikowego wzoru zajęcia skóry, oraz typ 2, który występuje u pacjentów z uogólnioną chorobą Dariera z dodatkową mutacją postzygotyczną w innych allelach ATP2A2. W niniejszej pracy opisano rzadki przypadek klinicznie i histopatologicznie potwierdzonej segmentalnej choroby Dariera typu 1.

Raport przypadku

Do ambulatoryjnego oddziału dermatologicznego naszej instytucji zgłosiła się 35-letnia kobieta z licznymi zmianami skórnymi na lewej piersi występującymi od 5 lat. Objawy nasilały się po ekspozycji na wysoką temperaturę otoczenia. Zmiany pogarszały się w okresie letnim, z ryzykiem regresji w pozostałych porach roku. Liczba zmian zwiększała się z czasem, a ich zasięg obejmował lewą pachę. W badaniu miejscowym stwierdzono na lewej piersi grupę normochromicznych i brązowawych grudek rogowych o linijnym przebiegu, które rozszerzały się aż do lewej pachy (ryc. 1a-c). Nie stwierdzono natomiast innych nieprawidłowości. Badanie skóry głowy, paznokci i błon śluzowych nie wykazało odchyleń od normy. Ogólne badanie przedmiotowe i podmiotowe nie odbiegało od normy. Wszystkie rutynowe wyniki badań i parametry laboratoryjne mieściły się w normie.

Na zmianie w piersi lewej wykonano biopsję punkcyjną, a próbkę poddano badaniu histopatologicznemu, w którym stwierdzono hiperkeratozę, akantozę, uderzającą akantolizę nadobojczykową oraz dyskeratozę (komórki bazofilne z dużymi jądrami i aureolą paranuklearną oraz komórki dyskeratotyczne, w tym ziarnistości i korpuskary) (ryc. 2a, b).

U pacjentki rozpoznano segmentalną chorobę Dariera typu 1 na podstawie obrazu klinicznego i wyników badania histopatologicznego. Ponadto pouczono ją o konieczności unikania tarcia, a leczenie kremem tretinoinowym 0,01% raz dziennie przed snem oraz kremem hydrokortyzonowym 1% raz dziennie przez 2 dni w tygodniu spowodowało istotne kliniczne ustąpienie zmian w ciągu 1 miesiąca (ryc. 3a, b). Pacjentka była obserwowana w ambulatoryjnym oddziale dermatologicznym przez 2 lata i nie obserwowano nawrotów.

Dyskusja

Choroba Dariera jest zaburzeniem dziedziczonym w sposób autosomalny dominujący, charakteryzującym się symetrycznym wykwitem zrogowaciałych czerwonobrunatnych skorupiastych grudek i blaszek o łojotokowym rozmieszczeniu, głównie na tułowiu. Ponadto u niektórych osób obserwuje się łagodne zajęcie okolic międzypalcowych. Charakterystyczne zmiany na paznokciach, w tym biało-czerwone podłużne prążki, podłużne grzbiety paznokciowe oraz nacięcie w kształcie litery V na wolnym brzegu paznokcia (co jest objawem patognomonicznym dla choroby Dariera), mogą stanowić ważną informację diagnostyczną. Dodatkowe cechy choroby Dariera to doły dłoniowo-podeszwowe i białawe grudki na błonie śluzowej jamy ustnej z centralnym wgłębieniem (wygląd brukowca). U około 70% pacjentów początkowe zmiany w chorobie Dariera pojawiają się zwykle w wieku od 6 do 20 lat, a ich szczyt przypada na okres dojrzewania. Jednak w tym przypadku u pacjentki objawy pojawiły się po raz pierwszy w wieku 30 lat. Patogeneza choroby Dariera jest związana z mutacjami w genie ATP2A2 zlokalizowanym na chromosomie 12, co prowadzi do zaburzeń funkcjonowania ATPazy Ca2+ w retikulum endoplazmatycznym (SERCA2), która odgrywa istotną rolę w transdukcji sygnału wapniowego. Mutacje te prowadzą do nieprawidłowości w pompie ATPazy wapniowej, w konsekwencji powodując przedwczesne rogowacenie i akantolizę z powodu utraty adhezji komórka-komórka .

Historycznie, choroba Dariera została po raz pierwszy opisana przez Dariera i White’a w 1889 roku. Zlokalizowana forma choroby Dariera została po raz pierwszy zgłoszona przez Kreibicha w 1906 roku. Uważano jednak, że jest ona spowodowana postzygotyczną mutacją somatyczną w genie ATP2A2. Wariant ten często charakteryzuje się brakiem wywiadu rodzinnego i innych cech związanych z typową chorobą Dariera. Podobnie jak w przypadkach opisanych w literaturze, u naszej pacjentki z segmentalną chorobą Dariera typu 1 wystąpiły zmiany skórne ograniczone do określonego obszaru, a członkowie jej rodziny nie mieli podobnych objawów.

Do czynników wyzwalających chorobę Dariera należą ekspozycja na słońce, ciepło, pocenie się, tarcie lub infekcja. U naszej pacjentki czynniki zaostrzające były podobne do tych przedstawionych w literaturze. Stosowanie węglanu litu i blokerów kanału wapniowego jest również czynnikiem, który może wywoływać zaostrzenia w chorobie Dariera. Warunkowi temu powszechnie towarzyszą nieprawidłowości neuropsychiatryczne, takie jak padaczka, zaburzenia nastroju, psychozy i upośledzenie umysłowe . Ostatnio, w 2019 roku, Cederlöf i wsp. przeprowadzili populacyjne badanie kohortowe w celu oceny związku między chorobą Dariera a cukrzycą typu 1, a badanie to wykazało, że pacjenci z chorobą Dariera mieli prawie dwukrotnie zwiększone ryzyko wystąpienia cukrzycy typu 1 w porównaniu z populacją ogólną . Segmentalna postać choroby Dariera nie jest jednak zwykle związana z żadnymi schorzeniami ogólnoustrojowymi, jak w naszym przypadku.

Wszystkie typy choroby Dariera mają podobne cechy histopatologiczne. Segmentalne i uogólnione choroby Dariera są histologicznie nie do odróżnienia; oba schorzenia charakteryzują się brodawkowatym przerostem naskórka z kombinacją ogniskowej akantolizy naskórka i dyskeratozy. Akantoliza częściej występuje nadbazowo, obserwuje się dwa odrębne typy komórek dyskeratotycznych, a mianowicie corps ronds i grains. Korpusy to duże, okrągłe keratynocyty akantolityczne z ciemnymi jądrami otoczonymi jasnoróżową obwódką ze skondensowanej keratyny, często zlokalizowane w warstwie kolczystej. Natomiast ziarnistości są spłaszczonymi komórkami składającymi się z jasnoróżowej skondensowanej keratyny i bardzo cienkiej ciemnej pozostałości jądrowej i zwykle znajdują się w warstwie rogowej naskórka. Wyniki biopsji skóry u naszego pacjenta były podobne do wyników poprzednich badań.

W naszym przypadku choroba Haileya-Haileya (rodzinna łagodna pęcherzyca) jest ważnym rozpoznaniem różnicowym. Choroba Dariera i choroba Haileya-Haileya są często omawiane razem, ponieważ są podobne pod względem cech etiopatologicznych. Oba schorzenia są dziedziczonymi w sposób autosomalny dominujący genodermatozami spowodowanymi zaburzeniami homeostazy wapnia w naskórku. Choroba Dariera jest spowodowana mutacjami w genie ATP2A2 znajdującym się na chromosomie 12q23-24.1. Natomiast choroba Haileya-Haileya jest spowodowana mutacjami w genie ATP2C1 znajdującym się na chromosomie 3q21-24. Ponadto stwierdzono podobieństwa, w tym lokalizację zmian (pachy i okolice międzygoleniowe) oraz pogorszenie objawów spowodowane ekspozycją na ciepło, poceniem się i wtórnymi infekcjami, między chorobą Dariera w naszym przypadku a chorobą Haileya-Haileya.

Dla kontrastu, wiek wystąpienia choroby w naszym przypadku to 30 lat. Jednak w przypadku choroby Haileya-Haileya wiek wystąpienia choroby jest często wcześniejszy. Nasza pacjentka skarżyła się na świąd w okresie zaostrzenia choroby. Jednak świąd może być mniej powszechny w chorobie Haileya-Haileya.

Badanie histopatologiczne pozwala odróżnić chorobę Dariera od choroby Haileya-Haileya. Choroba Dariera charakteryzuje się występowaniem akantolitycznych komórek dyskeratotycznych (ziarnistości i stożki korpulentne), które obserwowano w naszym przypadku. Natomiast choroba Haileya-Haileya charakteryzuje się niekompletną akantolizą, której efektem jest rozrzedzony wygląd ceglanej ściany.

Nie ma wytycznych dotyczących leczenia ani specyficznej terapii dla segmentalnej choroby Dariera typu 1. Głównym celem leczenia jest kontrola objawów i poprawa jakości życia. Zgodnie z danymi z piśmiennictwa, środki behawioralne, takie jak unikanie czynników wyzwalających, poprawa higieny, noszenie bawełnianej odzieży, regularne stosowanie emolientów i blokady przeciwsłonecznej (szczególnie w okresie letnim) oraz okresowe stosowanie miejscowych kortykosteroidów o średniej sile działania, są na ogół wystarczające do kontrolowania objawów ze względu na małe nasilenie zlokalizowanego typu choroby Dariera. W naszym przypadku, w celu zmniejszenia objawów ubocznych związanych z przewlekłym stosowaniem miejscowych glikokortykosteroidów (szczególnie w okolicy okluzyjnej, np. pod piersią i w pachach), stosowanie miejscowych glikokortykosteroidów ograniczono do 2 dni w tygodniu. U pacjentów z chorobami kontrolowanymi przez wcześniej wymienione sposoby leczenia, w przypadku utrzymywania się objawów zaleca się stosowanie miejscowych retinoidów, takich jak tretinoina 0,05% krem, adapalen 0,1% krem lub tazaroten 0,05% krem, które nakłada się na zmienione chorobowo miejsca raz na dobę. W kilku opisach przypadków wykazano, że żel tazarotenowy jest bardziej skuteczny niż inne retinoidy stosowane miejscowo. Jednak w tym przypadku zastosowano krem z tretinoiną 0,01%, ponieważ powoduje on mniejsze podrażnienie.

Inne możliwości leczenia zlokalizowanych typów choroby Dariera obejmują miejscowe środki keratolityczne, takie jak kwas salicylowy i kwas mlekowy, które mogą poprawić zmiany poprzez zmniejszenie hiperkeratozy. Ponadto, roztwory antyseptyczne (takie jak triklosan i środki ściągające) i miejscowe antybiotyki (w tym kwas fusydowy i mupirocyna) są skuteczne w zmniejszaniu wtórnej kolonizacji bakteryjnej i przykrego zapachu. Poprzednie badania wykazały, że 5-fluorouracil, inhibitory kalcyneuryny i syntetyczny analog witaminy D3 są uważane za alternatywy leczenia .

Systemowe retinoidy, takie jak izotretynoina i acitretin, są najbardziej skutecznymi metodami leczenia uogólnionych typów choroby Dariera . Inne terapie ogólnoustrojowe obejmują cyklosporynę i doustne środki antykoncepcyjne. Ostatnie opisy przypadków choroby Dariera wykazały, że doksycyklina była również skuteczna . Lek ten zarówno chelatuje i wspomaga wapń w przekraczaniu błon, co może poprawić komórkową nierównowagę wapnia.

Interwencje chirurgiczne mogą być opcją dla uporczywego zlokalizowanego typu choroby Dariera, który jest odporny na konwencjonalne leczenie. Interwencje te obejmują wycięcie chirurgiczne, elektrochirurgię, dermabrazję, ablację laserową, terapię fotodynamiczną lub terapię wiązką elektronów oraz wstrzykiwanie toksyny botulinowej szczególnie u pacjenta z nadmierną potliwością . W 2015 roku Krakowski i wsp. z powodzeniem wyleczyli nastoletniego chłopca z segmentalną chorobą Dariera, stosując ablacyjny resurfacing laserem frakcyjnym. Jednak, chociaż interwencje chirurgiczne mogą być korzystne dla kilku pacjentów, mogą wystąpić nawroty.

W naszym pacjencie korzystne wyniki obserwowano przy stosowaniu zarówno kremu tretinoinowego 0,01% raz dziennie przed snem, jak i kremu hydrokortyzonowego 1% raz dziennie przez 2 dni w tygodniu. Tak więc stosowanie miejscowych kortykosteroidów o małej mocy przez 2 dni w tygodniu może pomóc zmniejszyć ryzyko podrażnienia i złagodzić świąd przy niewielkich lub żadnych działaniach niepożądanych. Leczenie było dobrze tolerowane z doskonałą kontrolą choroby.

Wnioski

Segmentalna choroba Dariera jest rzadkim dziedziczonym autosomalnie dominującym zaburzeniem. W związku z tym ważna jest diagnostyka różnicowa rogowacenia grudkowego o linijnym przebiegu. Ponadto nie należy wykluczać rozpoznania segmentalnej choroby Dariera, szczególnie w przypadku zaostrzenia spowodowanego czynnikami wyzwalającymi, ze względu na późny wiek wystąpienia choroby. Dlatego też w celu potwierdzenia ostatecznego rozpoznania należy wykonać badanie histopatologiczne dla każdej podejrzanej zmiany. Leczenie segmentalnej choroby Dariera typu 1 w tym badaniu powinno być rozważone, ponieważ ma ono doskonałe wyniki terapeutyczne, ale nie powoduje działań niepożądanych.

Oświadczenie etyczne

Badanie zostało przeprowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską. Pisemną świadomą zgodę na publikację niniejszego raportu, w tym obrazów, uzyskano od pacjenta.

Oświadczenie o konflikcie interesów

Autorzy nie mają konfliktu interesów do zgłoszenia.

Źródła finansowania

Niniejsze badanie nie otrzymało żadnego finansowania.

Wkład autorów

S.A. wykonała biopsję oraz zdiagnozowała i leczyła pacjenta; dlatego też jest ona uważana za pierwszego autora. Pacjentka nadal korzysta z konsultacji S.A. w jej klinice dermatologicznej. Co więcej, S.A. jest przede wszystkim odpowiedzialny za komunikację z czasopismem podczas składania manuskryptu, recenzji i procesu publikacji. S.A., D.A. i A.B. przyczynili się do zaprojektowania badania oraz analizy i interpretacji danych. Ponadto dokonali korekty manuskryptu pod kątem istotnej zawartości intelektualnej i zatwierdzili jego ostateczną wersję. Wreszcie, są oni odpowiedzialni za zapewnienie, że kwestie związane z dokładnością lub integralnością jakiejkolwiek części pracy zostały odpowiednio zbadane i rozwiązane. Wszyscy autorzy wnieśli znaczący wkład w to badanie, a także przeczytali i zatwierdzili ostateczną wersję manuskryptu.