Respuesta clínica al tazaroteno
Un estudio piloto apoyado por Allergan Inc, Irvine, Ca, EE.UU. de 10 mujeres voluntarias de entre 45 y 65 años con piel moderadamente fotodañada, utilizó una comparación aleatoria a doble ciego dentro de un mismo paciente para comparar los efectos del tazaroteno 0.1% aplicado a un antebrazo fotodañado frente a un placebo en el brazo opuesto una vez al día durante 12 semanas (Sefton et al 2000). Las medidas de resultado incluyeron cambios en el eritema, la rugosidad, la laxitud, el moteado, el grosor de la piel y la pérdida de agua transepidérmica (TEWL). Se tomaron biopsias de piel en las semanas 0 y 12 de ambos antebrazos. El gel de tazaroteno, en comparación con el gel vehicular, dio lugar a una mejora significativa (p < 0,05) de la tersura de la piel, medida por los cambios en la topografía de la superficie capturados por las réplicas de silicona tomadas al principio y al final del período de estudio de 12 semanas. Aunque no hubo diferencias detectables en el grosor de la piel en la ecografía, el análisis histológico mostró un aumento significativo del grosor epidérmico con el tratamiento con tazaroteno en comparación con el vehículo (aumentos medios del 90% y el 14%, respectivamente p = 0,008). La TEWL, la higroscopia y la capacidad de retención de agua aumentaron significativamente con el tazaroteno en comparación con el vehículo. El análisis histológico global mostró una mejora al menos moderada en 7 de los 9 participantes sólo en el lado tratado con tazaroteno (1 sujeto abandonó el estudio, aunque no se da ninguna razón para ello) sobre la base de la evaluación de varios cambios, como la acantosis (epidermis engrosada), los queratinocitos hiperplásicos, la corrección de la atipia de los queratinocitos y la ampliación de los espacios intercelulares debido a la acumulación de ácido hialurónico. Todos los sujetos experimentaron efectos secundarios locales en el antebrazo tratado con tazaroteno, incluyendo eritema (todos los cuales se resolvieron en 2 semanas), lo que llevó a la dificultad de mantener el estudio ciego.
Para investigar más a fondo el uso de tazaroteno en la piel fotodañada, Kang et al llevaron a cabo una comparación paralela más amplia, aleatoria, doble ciega y controlada con vehículo de cremas de tazaroteno al 0,01%, 0,025%, 0,05% y 0,1% frente a la crema emoliente de tretinoína al 0,05% y la crema con vehículo aplicada una vez al día durante 24 semanas (Kang et al 2001). Allergan Inc. financió el estudio de 349 voluntarios de 18 años o más con fotodaño facial moderado según una escala de 6 puntos al inicio del estudio utilizando una pauta fotonumérica (0 indica que no hay fotodaño; 3, fotodaño moderado; 5 fotodaño muy grave). Los tratamientos tópicos se aplicaron una vez al día por la noche. Treinta y siete sujetos no completaron el estudio -11 lo abandonaron debido a acontecimientos adversos-, pero el análisis se realizó por intención de tratar. Las medidas de resultados clínicos incluyeron la evaluación general del fotodaño (utilizando la escala de 6 puntos), la respuesta global al tratamiento (en una escala de 7 puntos en la que 0 indica una respuesta completa; 3 indica una respuesta moderada y; 6, un empeoramiento de la condición) y la evaluación de las siguientes características individuales: arrugas finas, hiperpigmentación moteada, lentigos, arrugas gruesas, rugosidad táctil, despigmentación irregular, tamaño de los poros, elastosis, queratosis actínica y telangiectasia. También se pidió a los sujetos que realizaran una autoevaluación de su respuesta al tratamiento y de si seguirían utilizando la medicación del estudio. Se evaluaron las características histológicas en muestras tomadas de 31 sujetos al inicio y en la semana 24, y se tomaron réplicas de perfilometría de la superficie de la piel de la zona de las patas de gallo de 53 sujetos (8 o 9 por grupo) antes y después del tratamiento y se evaluaron mediante análisis de imagen asistido por ordenador.
En la semana 24, la proporción de sujetos con una mejora significativa de las arrugas finas (al menos 1 grado mejor en comparación con la línea de base) fue significativamente mayor en todos los grupos de tratamiento con retinoides, (aparte del tazaroteno al 0,025%, que pasó a ser significativo en la evaluación posterior al tratamiento de la semana 26) en comparación con el vehículo (p < 0,002). La mejora de la hiperpigmentación moteada en comparación con el vehículo sólo fue significativa en los grupos de crema de tretinoína al 0,05% y tazaroteno al 0,1%. La respuesta global global al tratamiento (mejora de al menos 1 grado con respecto a la situación inicial) fue del 67% con tazaroteno al 0,1%, del 52% con tazaroteno al 0,05%, del 41% con tazaroteno al 0,01%, del 55% con tretinoína al 0,05% y del 22% con el vehículo. El análisis histológico posterior al tratamiento mostró un aumento significativo del engrosamiento epidérmico en comparación con el nivel inicial en todos los grupos de retinoides, aunque no fue significativo en comparación con el vehículo. Todos los retinoides redujeron el contenido de melanina, pero no produjeron cambios significativos en la atipia celular, la elastosis dérmica o el colágeno de tipo 1. La perfilometría óptica de las réplicas de la superficie de la piel no arrojó resultados significativos.
Los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento fueron generalmente de leves a moderados, e incluyeron eritema, irritación de la piel y descamación. La autoevaluación mostró que las cremas de tazaroteno al 0,1% y de tretinoína al 0,05% fueron preferidas al vehículo en la evaluación de la respuesta al tratamiento.
Otro estudio multicéntrico aleatorizado sobre la eficacia de la crema de tazaroteno al 0,1% aplicada una vez al día en la cara, en comparación con el vehículo, también confirmó los efectos beneficiosos del tazaroteno en el tratamiento de los signos de fotodaño (de nuevo, la financiación del estudio corrió a cargo de Allergan Inc) (Phillips et al 2002). El estudio consistió en un período de 24 semanas en el que los sujetos fueron asignados al azar a la crema de tazaroteno al 0,1% o al vehículo, seguido de una extensión de 28 semanas de etiqueta abierta en la que todos los sujetos recibieron tazaroteno. El 86% de los 563 sujetos inscritos completaron ambas fases del ensayo, con 20 de los 283 pacientes tratados con tazaroteno que abandonaron el tratamiento debido a los efectos adversos en la fase de doble ciego. Los sujetos incluidos tenían más de 18 años, fototipos de piel I, II, III o IV con al menos una gravedad leve de arrugas finas e hiperpigmentación moteada y al menos una gravedad moderada de una de ellas. Las principales medidas de resultado fueron las arrugas finas y la hiperpigmentación moteada y también incluyeron la evaluación general del fotodaño, la respuesta global al tratamiento y la evaluación del fotodaño por parte del paciente. No se indica si el análisis se basó en la intención de tratar.
Al igual que en el estudio anterior, se utilizó una escala de 5 puntos para evaluar las arrugas finas, la hiperpigmentación moteada, los lentigos, la elastosis, la pigmentación irregular, la rugosidad táctil, las arrugas gruesas y la telangiectasia, una escala de 6 puntos para evaluar el fotodaño general y una escala de 7 puntos para la mejora global. El tazaroteno dio lugar a una incidencia significativamente mayor de mejora clínica (al menos 1 grado) tanto en las arrugas finas (a partir de la semana 8) como en la hiperpigmentación moteada (a partir de la semana 2) en comparación con el vehículo (p < 0,01). También hubo una incidencia significativamente mayor de pacientes que lograron una mejora en los lentigos, la elastosis, el tamaño de los poros, las arrugas gruesas, la evaluación general del fotodaño y la mejora global en el grupo de tazaroteno. La telangiectasia y la queratosis actínica no mejoraron significativamente. Más del 80% de los pacientes del grupo de tazaroteno consideraron que su fotodaño había mejorado al menos algo a partir de la semana 12, en comparación con menos del 45% de los pacientes que utilizaron el vehículo. Durante la fase abierta se observó una mejora clínica continuada en los pacientes tratados previamente con tazaroteno, lo que sugiere que en la práctica clínica los periodos de tratamiento prolongados podrían dar mejores resultados. La mejoría observada en el grupo tratado con el vehículo puede haberse debido en parte al uso de emolientes y también al requisito de que los pacientes utilizaran un protector solar y restringieran la exposición al sol durante el estudio.
La monitorización de los niveles sanguíneos de ácido tazaroténico en 48 pacientes que habían recibido tazaroteno en ambas fases del ensayo mostró que los niveles medios eran de 0,13 ng/ml: no superaban los 0,71 ng/ml, y no aumentaban con la duración del tratamiento (niveles de ácido retinoico total en plasma endógeno 6,6 ng/ml). Como era de esperar, los acontecimientos adversos fueron principalmente signos de irritación de la piel.
Para seguir comparando los efectos del tazaroteno y la tretinoína en el tratamiento de la piel fotodañada, un estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y de grupos paralelos (financiado por Allergan Inc), evaluó la crema de tazaroteno al 0,1% y la crema emoliente de tretinoína al 0,05% utilizadas una vez al día durante 24 semanas (Lowe et al 2004). Los criterios de inclusión y las medidas de resultado fueron los mismos que en el estudio anterior (criterios de inclusión: al menos arrugas finas leves e hiperpigmentación moteada, y al menos niveles moderados de una de ellas). También se instruyó a los sujetos para que utilizaran protección solar (=SPF 15) al menos cada mañana, y el análisis se realizó por intención de tratar. Ciento cincuenta y siete de los 173 sujetos inscritos completaron el estudio: 3 sujetos del grupo de tazaroteno se retiraron debido a acontecimientos adversos y 2 del grupo de tretinoína.
La incidencia del éxito del tratamiento, definida por una mejora global del 50% o superior en el punto final del estudio, fue del 78% en el grupo de tazaroteno y del 67% en el grupo de tretinoína: la significación estadística a favor del tazaroteno se alcanzó sólo a las 16 semanas. Otras diferencias estadísticamente significativas logradas a favor del tazaroteno incluyeron la mejora de la hiperpigmentación moteada en las semanas 12 y 16 y la evaluación general en la semana 16, aunque en la semana 24 la mejora de las arrugas finas fue la única variable con una diferencia estadísticamente significativa (p < 0,01).
El 81% de los sujetos del grupo de tazaroteno y el 84% del grupo de tretinoína informaron de que seguirían utilizando su medicación del estudio si decidían continuar con el tratamiento del fotodaño después del estudio. Los efectos adversos fueron similares a los de los estudios anteriores; la única diferencia significativa fue una mayor incidencia de «ardor» en la piel en el grupo de tazaroteno en la primera semana de tratamiento.
En 2005 se publicó otro ensayo aleatorizado y doble ciego de tazaroteno 0,1% en crema utilizado durante 24 semanas para tratar el fotodaño facial (Kang, Krueger et al 2005). El objetivo de este estudio era confirmar la eficacia y la tolerabilidad del tazaroteno. Los criterios de inclusión fueron los ya comentados anteriormente. Las medidas de resultado primarias fueron de nuevo las arrugas finas y la hiperpigmentación moteada, medidas en la escala de 5 puntos. La mejora clínicamente significativa se definió como una diferencia de al menos un 10% entre grupos en la incidencia de pacientes con al menos una mejora de 1 grado desde el inicio. Las medidas de resultado secundarias incluyeron los lentigos, la despigmentación irregular, la elastosis, el tamaño aparente de los poros, la rugosidad táctil, las arrugas gruesas, la telangiectasia, la evaluación global integrada del fotodaño y la respuesta global al tratamiento (al igual que en el estudio anterior de Kang et al).
Se utilizaron fotografías tomadas al inicio del estudio para ayudar a los investigadores a evaluar la respuesta al tratamiento. El análisis de la eficacia clínica se basó en la intención de tratar.
Cinco sujetos, de 568 inscritos, completaron el estudio: 14 interrumpieron debido a acontecimientos adversos. El 63% de los sujetos tratados con tazaroteno lograron una mejora clínica de las arrugas finas en la semana 24, en comparación con el 24% del grupo del vehículo (p < 0,001) y el 87% frente al 43% lograron una mejora de la hiperpigmentación moteada (p < 0,001). También hubo porcentajes significativamente mayores de pacientes que lograron una mejora clínica en los lentigos, la dispigmentación irregular, el tamaño aparente de los poros, la elastosis, la rugosidad táctil y la evaluación global integrada. No hubo diferencias significativas entre los grupos en cuanto a arrugas gruesas, telangiectasias o queratosis actínicas. En la semana 24, el 93% de los sujetos tratados con tazaroteno consideraron que su fotodaño había mejorado al menos algo, en comparación con el 49% de los sujetos tratados con el vehículo. Los efectos adversos fueron más frecuentes en el grupo de tratamiento activo e incluyeron ardor, descamación y eritema. Los autores comentan que la reducción del tamaño aparente de los poros puede desempeñar un papel importante en la satisfacción general de los pacientes. Las posibles hipótesis para explicar esta reducción incluyen la síntesis de colágeno inducida por los retinoides y/o un efecto comedolítico.