Abstract
Darier disease is a rare type of autosomal dominant genodermatosis, and it is caused by a mutation in the gene coding for the endoplasmic reticulum membrane calcium pump Ca2+-ATPase type 2, leading to compromised intercellular adhesion. Além disso, esta condição é caracterizada por múltiplas pápulas queratósicas gordurosas com distribuição seborréica e é agravada pelo calor e exposição solar, sudorese e fricção. Ocasionalmente, pode estar associada a anormalidades nas unhas e pode envolver a mucosa. A doença de Darier segmentar unilateral é uma variante rara caracterizada por erupção unilateral de pápulas queratóticas eritemáticas não associadas a outras condições. Aqui, relatamos um caso de doença de Darier segmentar do tipo 1. Além disso, são discutidas as principais características e opções de tratamento.
© 2020 O(s) autor(es). Publicado por S. Karger AG, Basiléia
Introdução
Doença de Darier, também referida como doença de Darier-White ou queratose folicular, foi descrita pela primeira vez independentemente por Darier e White em 1889 . É uma doença autossômica rara, dominante, com prevalência de cerca de 1:30.000-1:100.000 . A incidência de novos casos em 10 anos é de aproximadamente 4 milhões. Além disso, a doença afeta igualmente indivíduos do sexo masculino e feminino. Os sintomas da doença de Darier geralmente aparecem durante as duas primeiras décadas de vida, com pico de aparecimento durante a puberdade.
As características clínicas da doença incluem múltiplas pápulas queratóticas, que podem coalescer em placas, principalmente nas áreas seborréicas do tronco, couro cabeludo (particularmente suas margens), testa e flexões.
Sobre 10% dos pacientes com doença de Darier apresentam várias lesões localizadas, como unilaterais, lineares, segmentares e zosteriformes. A doença de Darier segmentar é classificada em dois fenótipos, a saber, tipo 1, que é causada por uma mutação pós-zigótica no gene ATP2A2 durante a embriogênese, levando a um padrão de envolvimento cutâneo em mosaico, e tipo 2, que ocorre em pacientes com doença de Darier generalizada com mutação pós-zigótica adicional nos outros alelos de ATP2A2 . Aqui, relatamos um caso raro de doença de Darier segmentar tipo 1 clinicamente e histopatologicamente confirmada.
Case Report
Uma mulher de 35 anos de idade que apresentou múltiplas lesões cutâneas pruriginosas na mama esquerda nos últimos 5 anos veio ao departamento de dermatologia ambulatorial de nossa instituição. Seus sintomas foram geralmente agravados pela exposição a altas temperaturas ambientais. Assim, as lesões pioraram durante o verão, com risco de regressão durante as outras estações. O número de lesões aumentou com o tempo, e elas se estenderam até a axila esquerda. Entretanto, a paciente não apresentava nenhum membro da família apresentando lesões semelhantes.
Ao exame cutâneo local, um grupo de pápulas ceratóticas normocrômicas e acastanhadas, com disposição linear, foi observado na mama esquerda, que se estendeu até a axila esquerda (Fig. 1a-c). Entretanto, nenhuma outra anormalidade foi observada. O exame do couro cabeludo, unhas e mucosas não mostrou nenhuma anormalidade. Os exames físicos e sistêmicos em geral não foram notáveis. Todos os achados do exame de rotina e parâmetros laboratoriais estavam dentro da faixa de normalidade.
Fig. 1.
a-c Imagens clínicas antes do tratamento.
> Foi realizada biópsia com punção na lesão da mama esquerda, e a amostra foi submetida a exame histopatológico, que revelou hiperqueratose, acantose, acantólise suprabásica marcante e disqueratose (células basofílicas com núcleos grandes e auréola paranuclear, bem como células disqueratósicas, incluindo grãos e corps ronds) (Fig. 2a, b).
Fig. 2.
a Processo inflamatório epidérmico e dérmico superficial com fissura acantolítica suprabasal (coloração de hematoxilina e eosina, ×40). b Fissuras acantolíticas suprabasais e focos do estrato córneo espessado com paraqueratose (coloração de hematoxilina e eosina, ×100). c Grupo de células disqueratósicas: corps ronds e grãos (coloração de hematoxilina e eosina, ×200).
O paciente foi diagnosticado com doença de Darier segmentar tipo 1 com base na apresentação clínica e nos resultados do exame histopatológico. Além disso, ela foi instruída a prevenir o atrito, e o tratamento com creme de tretinoína 0,01% uma vez por dia antes de dormir e creme de hidrocortisona 1% uma vez por dia, durante 2 dias por semana, resultou em uma significativa depuração clínica das lesões dentro de 1 mês (Fig. 3a, b). A paciente foi acompanhada no departamento de dermatologia ambulatorial por 2 anos, não tendo sido observada recidiva.
Fig. 3.
a, b Imagens clínicas após o tratamento.
Discussão
Doença de Darier é um distúrbio autossômico dominante caracterizado por uma erupção simétrica de pápulas e placas queratóticas de crostas marrom-avermelhadas com distribuição seborréica principalmente no tronco. Além disso, alguns indivíduos experimentam um leve envolvimento das áreas intertriginosas. As alterações características das unhas, incluindo bandas longitudinais brancas e vermelhas, cristas longitudinais das unhas e o nick em forma de V na margem livre da unha (que é um achado patognomônico da doença de Darier), podem fornecer uma informação diagnóstica importante. Características adicionais da doença de Darier incluem poços palmo-plantar e pápulas orais esbranquiçadas da mucosa com uma depressão central (aparência de pedra de paralelepípedo). Em aproximadamente 70% dos pacientes, as lesões iniciais da doença de Darier aparecem tipicamente com idades entre 6 e 20 anos e pico durante a puberdade. No entanto, neste caso, o paciente desenvolveu os sintomas pela primeira vez aos 30 anos de idade. Assim, a condição pode ser considerada como uma doença de Darier tardia.
A patogênese da doença de Darier está correlacionada com mutações no gene ATP2A2 localizado no cromossomo 12, resultando na disfunção do retículo endoplasmático Ca2+ ATPase (SERCA2), que tem um papel essencial na transdução intracelular do sinal de cálcio. Estas mutações levam a anormalidades na bomba de cálcio ATPase, causando consequentemente queratinização e acantólise prematura devido à perda da adesão célula a célula .
Histórico, a doença de Darier foi descrita pela primeira vez por Darier e White em 1889. A forma localizada da doença de Darier foi relatada pela primeira vez por Kreibich, em 1906. Entretanto, acredita-se que tenha sido causada por mutação somática pós-zigótica no gene ATP2A2 . Esta variante é freqüentemente caracterizada pela ausência de um histórico familiar e outras características associadas com a típica doença de Darier . Similar aos casos registrados na literatura, nossa paciente com doença de Darier segmentar tipo 1 apresentou lesões cutâneas confinadas a uma área específica, e seus familiares não apresentavam sintomas semelhantes.
Os fatores desencadeantes da doença de Darier incluem exposição solar, calor, sudorese, fricção ou infecção . Nossa paciente tinha fatores exacerbantes semelhantes aos apresentados na literatura. O uso de carbonato de lítio e bloqueadores dos canais de cálcio é também um fator que pode induzir crises na doença de Darier . Esta condição é comumente acompanhada por anormalidades neuropsiquiátricas, tais como epilepsia, distúrbios do humor, psicose e deficiência mental . Recentemente, em 2019, Cederlöf et al. realizaram um estudo de coorte de base populacional para avaliar a associação entre a doença de Darier e a diabetes mellitus tipo 1, e este estudo descobriu que pacientes com doença de Darier tinham um risco quase duas vezes maior de diabetes tipo 1 em comparação com a população em geral . Entretanto, a forma segmentar da doença de Darier geralmente não está associada a nenhuma condição sistêmica como no nosso caso.
Todos os tipos de doença de Darier têm características histopatológicas semelhantes. As doenças de Darier segmentares e generalizadas são histologicamente indistinguíveis; ambas as condições são caracterizadas por hiperplasia epidérmica papilomatosa com uma combinação de acantólise epidérmica focal e disqueratose. É mais provável que a acantólise seja suprabásica, sendo observados dois tipos distintos de células disqueratósicas, a saber, o corps ronds e os grãos. Os corps ronds são grandes queratinócitos acantolíticos redondos, com núcleos escuros rodeados por uma borda rosa brilhante de queratina condensada, e estão normalmente localizados na camada espinhosa. Entretanto, os grãos são células achatadas que compreendem queratina condensada rosa brilhante e um remanescente nuclear muito fino e escuro, e são geralmente encontrados no estrato córneo. Os resultados da biópsia de pele de nosso paciente foram similares aos de estudos anteriores.
Em nosso caso, a doença de Hailey-Hailey (pênfigo benigno familiar) é um importante diagnóstico diferencial. A doença de Darier e a doença de Hailey-Hailey são freqüentemente discutidas em conjunto pois são semelhantes em termos de características etiopatológicas. Ambas as doenças são genodermatose hereditária autossômica dominante causada por homeostase epidérmica anormal de cálcio. A doença de Darier é causada por mutações no ATP2A2gene encontrado no cromossomo 12q23-24.1. Enquanto isso, a doença de Hailey-Hailey é causada por mutações no gene ATP2C1 no cromossomo 3q21-24. Além disso, houve similaridades, incluindo locais de lesão (axila e áreas intertriginosas), e piora dos sintomas causados pela exposição ao calor, suor e infecções secundárias entre a doença de Darier em nosso caso e a doença de Hailey-Hailey.
Por contraste, a idade de apresentação em nosso caso é de 30 anos. Entretanto, a idade no início é freqüentemente mais cedo na doença de Hailey-Hailey. Nosso paciente estava reclamando de coceira durante o período de exacerbação da doença. Entretanto, a coceira pode ser menos comum na doença de Hailey-Hailey.
Exame histopatológico pode diferenciar a doença de Darier da doença de Hailey-Hailey. A doença de Darier é caracterizada por células acantolíticas disqueratóticas (grãos e corps ronds), que foram observadas em nosso caso. Entretanto, a doença de Hailey-Hailey é caracterizada por acantólise incompleta resultando em uma aparência de parede de tijolo dilapidada.
Não há diretrizes de tratamento ou terapia específica para a doença de Darier segmentar tipo 1. O principal objetivo do tratamento é controlar os sintomas e melhorar a qualidade de vida. Com base na literatura, medidas comportamentais, tais como evitar fatores desencadeantes, melhoria da higiene, uso de roupas de algodão, uso regular de emolientes e bloqueadores solares (particularmente durante o verão) e utilização intermitente de corticosteróides tópicos de média potência, são geralmente suficientes para controlar os sintomas devido à baixa gravidade da doença de Darier do tipo localizado. No nosso caso, para diminuir os efeitos colaterais correlacionados ao uso crônico de corticosteroides tópicos (particularmente em uma área ocluída, como debaixo da mama e axila), o uso de corticosteroides tópicos foi limitado a 2 dias por semana. Para pacientes com doenças controladas pelas medidas de tratamento mencionadas anteriormente, o uso de retinóides tópicos, tais como tretinoína 0,05% creme, adapaleno 0,1% creme, ou tazaroteno 0,05% creme, que é aplicado na área afetada uma vez por dia, é recomendado se os sintomas persistirem. Vários relatos de casos têm mostrado que o gel de tazaroteno é mais eficaz do que outros retinóides tópicos. Entretanto, neste caso, o creme de tretinoína 0,01% foi usado porque causa menos irritação.
Outras opções de tratamento para os tipos localizados de doença de Darier incluem agentes queratolíticos tópicos, tais como ácido salicílico e ácido láctico, que podem melhorar as lesões através da redução da hiperqueratose. Além disso, as soluções anti-sépticas (como triclosan e adstringentes) e antibióticos tópicos (incluindo ácido fusídico e mupirocina) são eficazes na redução da colonização bacteriana secundária e malodor . Estudos anteriores mostraram que 5-fluorouracil, inibidores de calcineurina e análogos de vitamina sintética D3 são considerados como alternativas de tratamento .
Retinóides sistêmicos, como isotretinoína e acitretina, são as modalidades de tratamento mais eficazes para os tipos generalizados de doença de Darier . Outras terapias sistêmicas incluem a ciclosporina e os contraceptivos orais . Relatos de casos recentes sobre a doença de Darier mostraram que a doxiciclina também era eficaz . Esta medicação tanto quelatos quanto auxilia o cálcio no cruzamento de membranas, o que pode corrigir o desequilíbrio celular do cálcio.
Intervenções cirúrgicas podem ser uma opção para o persistente tipo localizado de doença de Darier, que é resistente ao tratamento convencional. Essas intervenções incluem excisão cirúrgica, eletrocirurgia, dermoabrasão, ablação a laser, fotodinâmica ou terapia com feixe de elétrons e injeção de toxina botulínica, particularmente em um paciente com sudorese excessiva. Em 2015, Krakowski et al. trataram com sucesso um adolescente com doença segmentar de Darier usando o laser fracionado ablativo de ressurfacing. No entanto, embora intervenções cirúrgicas possam ser benéficas para vários pacientes, podem ocorrer recidivas.
Em nosso paciente, resultados favoráveis foram observados com o uso de ambos creme de tretinoína 0,01% uma vez por dia antes de dormir e creme de hidrocortisona 1% uma vez por dia durante 2 dias por semana. Assim, a aplicação de corticosteróides tópicos de baixa potência durante 2 dias por semana pode ajudar a reduzir o risco de irritação e aliviar a coceira com efeitos secundários baixos ou nulos. O tratamento foi bem tolerado com excelente controle da doença.
Conclusão
Segmental Darier disease is a rare inherited autosomal dominant disorder. Assim, um diagnóstico diferencial de lesões queratóticas papulares com distribuição linear é importante. Além disso, o diagnóstico da doença de Darier segmentar, particularmente quando se observa exacerbação causada pelos fatores desencadeantes, não deve ser descartado devido à idade tardia de apresentação. Assim, um exame histopatológico para qualquer suspeita de lesão deve ser realizado a fim de confirmar o diagnóstico final. O tratamento da doença de Darier segmentar tipo 1 neste estudo deve ser considerado por ter excelentes resultados terapêuticos, mas sem efeitos adversos.
Declaração de Ética
O estudo foi conduzido de acordo com a Declaração de Helsinque. Um consentimento livre e esclarecido por escrito para a publicação deste relatório, incluindo imagens, foi obtido do paciente.
Declaração de conflito de interesses
Os autores não têm conflitos de interesses a declarar.
Funding Sources
Este estudo não recebeu nenhum financiamento.
Contribuições do autor
S.A. realizou a biópsia e diagnosticou e tratou a paciente; portanto, ela é considerada a primeira autora. A paciente ainda procura consulta com S.A. em sua clínica de dermatologia. Além disso, a S.A. é o principal responsável pela comunicação com a revista durante a submissão de manuscritos, revisão por pares e processo de publicação. S.A., D.A., e A.B. contribuíram para o desenho do estudo e análise e interpretação dos dados. Além disso, revisaram o manuscrito quanto ao conteúdo intelectual relevante e aprovaram a versão final. Finalmente, são responsáveis por assegurar que as questões relacionadas com a precisão ou integridade de qualquer parte do trabalho sejam adequadamente investigadas e resolvidas. Todos os autores fizeram uma contribuição significativa para este estudo, e leram e aprovaram a versão final do manuscrito.
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Contatos do Autor
Sahar Hasan Alsharif
Serviço de Dermatologia
Hospital Especialista em Alnoor
CaixaPO 16688, Makkah 21955 (Arábia Saudita)
Artigo / Detalhes da Publicação
Recebido: 19 de fevereiro de 2020
Aceito: 04 de junho de 2020
Publicado online: 11 de setembro de 2020
Data de publicação: setembro – dezembro
Número de Páginas impressas: 9
Número de Figuras: 3
Número de tabelas: 0
eISSN: 1662-6567 (Online)
Para informações adicionais: https://www.karger.com/CDE
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