6.16.3 Cardiomiopatia em HIV/AIDS – A Clinical Entity
Embora os efeitos farmacológicos da inibição do NRTI da replicação do HIV, a dose elevada de AZT causou toxicidade na medula óssea (Richman et al. 1987) e miopatia muscular esquelética incapacitante (Lewis e Dalakas 1995; Lewis et al. 1992). Doses menores de AZT e coquetéis combinados anti-retrovirais (terapia anti-retroviral altamente ativa ou HAART), diminuição da prevalência de alguns dos efeitos colaterais (Collier et al. 1990). ddI (didanosina) e, em menor grau, ddC (zalcitibina), ofereceram agentes com toxicidade reduzida à medula óssea em relação ao AZT, mas os pacientes que foram tratados com estes últimos agentes experimentaram pancreatite e neuropatia periférica como efeitos colaterais proeminentes, às vezes letais. No caso da ddC, ela é hoje raramente utilizada no mundo desenvolvido, devido aos seus efeitos colaterais severamente limitantes. A doença cardíaca em HIV/AIDS é uma entidade clínica importante já que as comorbidades estão aumentando junto com a sobrevida (Lewis e Currie 2008).
Após a introdução do AZT como agente terapêutico anti-retroviral, estudos precoces indicaram que o AZT causa uma miopatia esquelética dose-dependente pela diminuição da replicação do mtDNA (Brinkman et al. 1998) e diminuição da energia para contração (Weissman et al. 1992). Alterações ultraestruturais e histológicas específicas incluem anormalidades mitocondriais e fibras vermelhas esfarrapadas. Alterações similares também foram descobertas no miocárdio de roedores alimentados com AZT (Lewis et al. 2000). A doença cardíaca foi atribuída ao AZT, mas a maioria dos relatos foi anedótica. Doenças cardíacas em pacientes com HIV/AIDS estão evoluindo junto com a própria epidemia (Longo-Mbenza et al. 1998; Patel et al. 2005; Pugliese et al. 2000). Entre as doenças cardiovasculares, uma relação entre CM, HIV/AIDS e toxicidade NRTI é razoável. A insuficiência cardíaca vista no CM é parcialmente devida a uma alteração energética, e é racional comparar o CM com um motor faminto de energia (Neubauer 2007). Além disso, a hipertrofia do ventrículo esquerdo (VE) faz parte do continuum à CM (Ahmad et al. 2005).
Clinicamente, NRTIs foram implicadas no desenvolvimento de CM relacionada ao HIV (d’Amati e Lewis 1994; Domanski et al. 1995; Frerichs et al. 2002; Herskowitz et al. 1992; Taanman et al. 1997; Tamamura et al. 2001). Um estudo mostrou que o AZT diminuiu a replicação do mtDNA, causou miopatia esquelética mitocondrial de forma dose-dependente (Brinkman et al. 1998), e interferiu no metabolismo oxidativo mitocondrial que eventualmente resultou na diminuição da energia para contração muscular (Weissman et al. 1992). Alterações ultraestruturais e histológicas específicas são documentadas em estudos humanos e animais e incluem anormalidades mitocondriais e fibras vermelhas esfarrapadas. Tais alterações também foram documentadas no miocárdio de um rato TG HIV-1 tratado com AZT (Lewis et al. 2000). Evidências empíricas suportam a CM do AZT. Um pequeno número de pacientes HIV-positivos desenvolveu disfunção do VE que melhorou após a interrupção da terapia de NRTI (Herskowitz et al. 1992). ddI parece tóxico, e a toxicidade mitocondrial de NRTIs está se tornando um problema (Blanche et al. 2006; Domanski et al. 1995; Foster e Lyall 2008; Lipshultz et al. 2002; Olivero et al. 1997; Saitoh et al. 2007). O papel da toxicidade mitocondrial NRTI para o coração neonatal e outros tecidos em desenvolvimento tem sido abordado clínica e cientificamente ao longo dos anos, mas os dados são conflitantes. Em geral, os efeitos colaterais das ITNR ao desenvolvimento cardíaco fetal são documentados experimentalmente (Bialkowska et al. 2000; Chan et al. 2006; Divi et al. 2007; Gerschenson et al. 2004; Poirier et al. 2003, 2004; Shiramizu et al. 2003).
Como mencionado anteriormente, a patogênese da CM em pacientes com HIV/AIDS é incompletamente compreendida; entretanto, vários fatores podem desempenhar um papel neste processo (Lewis et al. 2000). Esses fatores incluem HIV-1 e seus correspondentes eventos imunológicos, terapêutica antiretroviral e comorbidade resultante do estilo de vida, coinfecção ou outros processos. Por ênfase, o papel exato do AZT (ou qualquer outra NRTI) na patogênese da CM no HIV/AIDS permanece incompletamente compreendido. No entanto, a toxicidade clínica do NRTI mitocondrial e da CM são documentadas a partir da pyrimidine NRTI relacionada, FIAU (Institute of Medicine 1995; Lewis et al. 1994a,b; McKenzie et al. 1995), e uma purina (FDDA; 2′-fluoro-2′,3′-dideoxiadenosina) deveria ser uma NRTI salvadora (Comereski et al. 1993; Ruxrungtham et al. 1996), mas os ensaios clínicos foram encerrados por causa dos efeitos colaterais mitocondriais. Quando usado em um ensaio clínico, os resultados desastrosos ocorreram com insuficiência hepática, renal e cardíaca, e morte. Determinamos que o Ki da FIAU-TP era competitivo com a pol-γ de DNA purificado (Lewis et al. 1996), e que a administração de FIAU a Marmota monax (woodchuck oriental) diminuiu o mtDNA e causou disfunção orgânica e acúmulo de gotas lipídicas intracitoplasmáticas (Lewis et al. 1997; Tennant et al. 1998).
Clinical evidence supports CM from AZT. Um pequeno número de pacientes HIV positivos desenvolveu disfunção cardíaca com NRTI, que melhorou após a descontinuação da NRTI (Herskowitz et al. 1992). Uma mutação homozigotos R964C em um paciente HIV/AIDS tratado com NRTIs foi relacionada diretamente à acidose láctica e diminuiu a atividade de pol-γ do DNA (Lewis et al. 2007; Yamanaka et al. 2007). O papel da toxicidade mitocondrial AZT na CM em crianças tratadas com NRTIs está ganhando atenção experimental e clínica (Domanski et al. 1995; Foster e Lyall 2007; Lipshultz et al. 2002; Olivero et al. 1997), onde a ddI parece tóxica (Saitoh et al. 2007), e a toxicidade mitocondrial das NRTIs está se tornando um problema (Blanche et al. 2006; Lopriore et al. 2007). Em uma base terapêutica, parece razoável interromper a terapia AZT por 1 mês nos pacientes que desenvolvem disfunção cardíaca enquanto recebem a droga.
Como aludido acima, as novas NRTIs podem agora juntar-se à lista de drogas potencialmente cardiotóxicas. Abacavir (ABC; (1S,cis)-4–2cyclopentene-1-metanol sulfato) está associado a infarto do miocárdio e ICC (D: A: D. Study Group et al. 2008; Murphy e Costagliola 2008). Uma associação entre tratamento com ABC, infarto do miocárdio e CHF foi feita no Ziagen® New Drug Application (NDA 20-977 e 20-978) já no (Ziagen 2000), e a relação foi enfatizada em um relatório da OMS sobre eventos adversos de drogas em (Sanz 2005). Se mais dados clínicos sugerem cardiotoxicidade do ABC, o mecanismo e a história natural permanecem por esclarecer.