Hiperbilirrubinemia conjugada (colestase)

Quadro II

O momento da hepatoportoenterostomia em pacientes com atresia biliar é crítico. A maior chance de restabelecer o fluxo biliar ocorre se a hepatoportoenterostomia for realizada antes dos 60 dias de vida (taxa de sucesso de 80%). Apenas 20% dos lactentes restabelecem o fluxo biliar se a hepatoportoenterostomia ocorrer após 90 dias de vida.

Em todos os lactentes com colestase, o suporte nutricional é a pedra angular da terapia. A diminuição do fluxo biliar resulta na diminuição do débito de ácido biliar no intestino delgado, resultando na diminuição da formação de micelas mistas, que são centrais para a absorção de gordura e vitaminas lipossolúveis. Os pacientes com colestase também apresentam metabolismo anormal de proteínas e carboidratos. Pacientes com colestase também podem ter demandas metabólicas maiores, secundárias à inflamação e infecção. Finalmente, como resultado de organomegalia e/ou ascite, os pacientes afetados podem ter refluxo, saciedade precoce e vômito, com anorexia resultante e consumo reduzido de calorias.

Infants with cholestasis should receive medium-chain triglyceride containing formulas (such as Pregestimil and Alimentum), in which 50%-60% of fat calories are medium-chain triglycerides. Ao contrário dos triglicéridos de cadeia longa, que requerem ácidos biliares para absorção, os triglicéridos de cadeia média são absorvidos diretamente do intestino. Além disso, bebés com colestase têm frequentemente necessidades calóricas acrescidas e podem requerer até 125% da dose diária recomendada, mais calorias adicionais para o crescimento. Se eles não forem capazes de consumir as calorias necessárias oralmente, as rações nasogástricas por gotejamento devem ser iniciadas.

A absorção intestinal de vitaminas lipossolúveis (A, D, E, e K) também é prejudicada e os níveis devem ser monitorados para evitar deficiências. Para alguns bebés, a suplementação com uma preparação combinada, como o AquaADEK, será suficiente. No entanto, as deficiências mais graves requerem a suplementação com vitaminas individuais. A deficiência de vitamina A, que pode levar à deficiência visual, ocorre quando a relação proteína de ligação retinol-retinol é inferior a 0,8 e requer a suplementação oral ou intramuscular.

A deficiência de vitamina D pode levar a raquitismo e osteomalacia e ocorre quando os níveis séricos de 25,OH de vitamina D são inferiores a 14 ng/mL. Se a deficiência ocorrer, a vitamina D oral deve ser prescrita. A deficiência de vitamina E pode levar a alterações neurológicas e hemólise, e ocorre quando a proporção de vitamina E em relação ao total de lipídios séricos cai para menos de 0,6 mg/g-0,8 mg/dL e deve ser tratada com alfa tocoferol oral. A deficiência de vitamina K pode levar a uma coagulopatia e é evidente quando o TP se torna prolongado. Dependendo da gravidade da deficiência, a vitamina K pode ser suplementada por via oral ou intramuscular.

Ursodiol pode ser usado para estimular o fluxo biliar em crianças com colestase. As resinas de troca iónica não absorvíveis (colestiramina e colestipol) podem ser utilizadas em doentes com PFIC para tratar diarreia. Os pacientes com síndrome de Alagille e PFIC podem apresentar prurido incapacitante. Algum alívio pode ser proporcionado com rifampicina; contudo, pacientes com prurido grave podem requerer um desvio biliar cirúrgico para redirecionar o fluxo de sais biliares da recirculação enterohepática. Pacientes com síndrome de Alagille frequentemente manifestam hiperlipidemia e xantomas que não respondem a dietas baixas em colesterol e gorduras saturadas.

Para pacientes com colestase em que a doença hepática em estágio final se desenvolve, o transplante hepático também pode ser uma opção de tratamento.

Quais são os efeitos adversos associados a cada opção de tratamento?

Alguns bebés encontram fórmulas contendo triglicéridos de cadeia média menos palatáveis do que o leite materno ou fórmulas padrão. O ácido ursodeoxicólico pode levar a diarreia ou prisão de ventre. Agentes aglutinantes de ácidos biliares, como colestiramina e colestipol podem causar constipação, diarreia, acidose hiperclorémica e ligação de outros medicamentos. O excesso de vitamina A pode levar a hepatotoxicidade, pseudotumor cerebri, lesões ósseas e hipercalcemia. O excesso de vitamina D pode levar a hipercalcemia e cálculos renais. O excesso de vitamina E pode levar a dor de cabeça, fraqueza, diarréia, visão turva e níveis elevados de creatinina quinase.

Quais são os possíveis resultados da colestase?

Hepatite neonatal idiopática, uma das razões comuns citadas para a hiperbilirrubinemia conjugada, é um diagnóstico histológico em que os pacientes têm uma extensa transformação de células gigantes de hepatócitos. A hiperbilirrubinemia conjugada será resolvida em aproximadamente 90% dos lactentes afetados até 1 ano de idade. A hiperbilirrubinemia conjugada persistente nesses bebês pode refletir defeitos celulares ainda não definidos no metabolismo ou vias de transporte do substrato.

O resultado de bebês com atresia biliar é ditado por vários fatores, todos relacionados ao restabelecimento do fluxo biliar. A idade no momento da hepatoportoenterostomia é provavelmente o fator mais importante, com 80% de sucesso no restabelecimento do fluxo biliar se a operação ocorrer com menos de 60 dias de vida. Em contraste, apenas 20% de sucesso ocorre se a operação ocorrer com mais de 90 dias de vida.

O tamanho dos canais biliares presentes na porta hepática, a extensão da cirrose no momento da cirurgia, e a experiência e perícia técnica do cirurgião que realiza a operação também impactam no resultado. Se a icterícia desaparecer com sucesso após a hepatoportoenterostomia, a taxa de sobrevivência livre de transplantação de 10 anos varia entre 75%-90%; inversamente, se a icterícia permanecer após um procedimento Kasai, a taxa de sobrevivência livre de transplantação de 3 anos é de 20%. Eventualmente, a grande maioria dos pacientes com atresia biliar tem doença progressiva, com pelo menos 80% requerendo transplante hepático até 20 anos de idade.

O desfecho da síndrome de Alagille depende em grande parte das manifestações clínicas particulares de um indivíduo. Para pacientes com doença hepática na infância, 20%-50% necessitarão de transplante hepático até aos 20 anos de idade. Os pacientes com doença intracardíaca têm taxas de mortalidade muito mais elevadas do que os pacientes sem lesões intracardíacas (40% de sobrevida aos 6 anos, comparado com 95% de sobrevida aos 6 anos). Crianças com síndrome de Alagille também estão em risco de carcinoma hepatocelular e seus níveis de alfa-fetoproteína devem ser rastreados anualmente. A taxa de sobrevida global de 20 anos para pacientes com síndrome de Alagille é de 75%. As taxas de sobrevivência são menores (60%) para pacientes que se submetem a transplante hepático.

Na deficiência de alfa-1-antitripsina, 8%-10% dos pacientes manifestarão doença hepática clinicamente significativa durante os primeiros 40 anos de vida. Uma pequena porcentagem desses pacientes desenvolve doença hepática em estágio final na infância. Embora normalmente não estejam presentes até a idade adulta, 60%-65% dos pacientes terão uma doença pulmonar clinicamente significativa. O tabagismo acelera os danos pulmonares e aumenta muito a mortalidade na deficiência de alfa-1-antitripsina.

O que causa esta doença e qual a sua frequência?

Colestase neonatal afecta aproximadamente 1/2500 nados-vivos por ano. As três causas mais comuns de colestase neonatal são atresia biliar, hepatite neonatal idiopática e deficiência de alfa-1-antitripsina.

Atresia biliar ocorre em 1/8-12.000 nascidos vivos, com leve predominância feminina. Uma maior incidência tem sido descrita em não brancos.

Síndrome de Alagille, um distúrbio autossômico dominante, ocorre em aproximadamente 1/70.000 nascidos vivos. Esta frequência pode ser subestimada, pois alguns pacientes afetados não apresentam colestase neonatal.

Alpha-1-antitripsina, um distúrbio autossômico dominante, afeta aproximadamente 1/2000 nascidos vivos, com taxas ligeiramente maiores ocorrendo naqueles de descendência do norte da Europa.

Como esses patógenos/genes/exposições causam a doença?

Desordens colestáticas severas têm associações genéticas conhecidas, com testes genéticos clínicos disponíveis.

Alpha-1-antitripsina é um inibidor da protease serina que tem como alvo a elastase, a catepsina G e a proteinase 3. Os pacientes com fenótipo normal (PiMM) têm níveis séricos normais de alfa-1-antitripsina. Uma única substituição de nucleotídeos (Lys por Glu), no entanto, resulta em proteína anormalmente dobrada que não pode ser secretada do fígado. Os pacientes com os fenótipos PiZZ e PiSZ têm níveis muito baixos de alfa-1-antitripsina, e 10%-15% destes pacientes terão doença hepática.

Patientes com o fenótipo PiMZ têm níveis intermediários de alfa-1-antitripsina sem a resultante doença hepática. Eles são, no entanto, predispostos a doenças hepáticas mais graves em conjunto com outras condições, tais como hepatite viral ou fibrose cística. Existem mais de 100 variantes alélicas, nem todas associadas à doença clínica.

Mutações no gene JAG1, que codifica uma via de sinalização Notch, são identificadas em mais de 90% dos pacientes com síndrome de Alagille, metade das quais são mutações de novo. O JAG1 é crucial no desenvolvimento hepático, do ducto biliar, cardiovascular e renal. Existe uma grande variabilidade clínica entre indivíduos com a mesma mutação
JAG1, sem correlação genótipo-fenótipo identificada.

As doenças PFIC são autossômicas recessivas e são causadas por mutações que impactam os transportadores de ácido biliar canalicular. PFIC tipo 1 é causada por mutações em FIC1; PFIC tipo 2 é causada por mutações em BSEP; e PFIC tipo 3 é causada por mutações em MDR3.

A patogênese de muitas das outras causas de colestase, incluindo atresia biliar, permanece desconhecida. Teorias propostas para explicar a patogênese da atresia biliar incluem infecções virais, destruição autoimune dos canais biliares e desenvolvimento anormal dos canais biliares.

Outras manifestações clínicas que podem ajudar no diagnóstico e manejo

A atresia biliar é uma doença fibroobliterativa progressiva da árvore biliar extra-hepática e intra-hepática que leva à cirrose. O bebé afectado clássico parece estar bem e prosperar com 4-6 semanas de idade, apenas com icterícia ligeira e fezes acólicas. Este quadro clínico tranquilizador pode retardar o diagnóstico de atresia biliar, a menos que a suspeita clínica seja alta.

A forma menos comum de atresia biliar fetal/embrionária apresenta-se com colestase ao nascimento, com alta frequência de malformações associadas, incluindo asplenia ou poliesplenia, veia porta pré-dodenal, malrotação, situs inversus e defeitos cardiovasculares. Conforme a doença progride, ocorrem manifestações mais graves, incluindo ascite, disfunção sintética hepática e falha no desenvolvimento.

Síndrome de Alagille, ou displasia arteriohepática, é um distúrbio multissistêmico. O diagnóstico tradicional é feito em pacientes com escassez de canal biliar, mais três dos cinco critérios clínicos, incluindo colestase, anormalidades cardíacas (mais comumente estenose pulmonar periférica), vértebras borboleta, embriotoxia posterior e características faciais (face triangular, testa larga, queixo pontiagudo, nariz alongado com ponta bulbosa).

Splenomegalia pode sugerir cirrose e hipertensão portal, uma doença de armazenamento ou hemólise. A coagulopatia profunda, fora da proporção da lesão hepatocelular pré-estabelecida, nos primeiros dias de vida sugere hemocromatose neonatal. Anormalidades neurológicas podem sugerir síndrome de Zellweger, doença mitocondrial, doença metabólica ou disfunção hepática grave, levando à hiperamonemia e encefalopatia. Cataratas e calcificações cerebrais sugerem infecção perinatal.

Que complicações você poderia esperar da doença ou tratamento da doença?

Falha para excretar bilirrubina e ácidos biliares podem levar a prurido. A diminuição do fornecimento de sais biliares ao intestino pode levar à má absorção de gordura e vitaminas lipossolúveis, o que, por sua vez, pode levar a falhas de crescimento e fracturas ósseas. Os danos hepatocelulares podem levar a hipertensão portal (com esplenomegalia simultânea, trombocitopenia, ascite e risco de sangramento varicoso), cirrose e insuficiência hepática. Além disso, as crianças com transtornos colestáticos correm um risco aumentado de carcinoma hepatocelular (CHC) ao longo do tempo. As crianças com PFIC tipo 2 correm um risco particular, mesmo nos primeiros 2 anos de vida, e devem ser examinadas para CHC a cada 6 meses.

Crianças com cistos coledocais correm um risco aumentado de colangiocarcinoma. A colangite ascendente após hepatoportoenterostomia pode se desenvolver em pacientes com atresia biliar, apresentando dor abdominal no quadrante superior direito, piora da icterícia, febre, fezes acólicas e aumento dos marcadores colestáticos e dos níveis de aminotransferase.

Patientes com síndrome de Alagille freqüentemente apresentam níveis de colesterol superiores a 1000 mg/dL, sendo comum o aparecimento de xantomas após os níveis de colesterol atingirem 500 mg/dL. Podem também apresentar prurido grave e incapacitante que interrompe as atividades diárias, o sono e a qualidade de vida em geral. Sangramento intracraniano por doença cerebrovascular, como aneurismas de carótida interna ou doença de moyamoya, é uma causa significativa de morbidade e mortalidade em pacientes com síndrome de Alagille.

Estão disponíveis estudos laboratoriais adicionais, mesmo alguns que não estejam amplamente disponíveis?

Testes serológicos para infecções específicas (antígeno de superfície da hepatite B, TORCH (toxoplasmose, outros agentes, rubéola, citomegalovírus, herpes simples), vírus Epstein-Barr, citomegalovírus, parvovírus B19, herpesvírus humano 6, influenza, vírus da imunodeficiência humana, sífilis podem ser usados no ambiente clínico apropriado. Aminoácidos séricos e urinários, ácidos orgânicos da urina e níveis séricos de amônia são usados para avaliar a doença metabólica.

Como esta doença pode ser prevenida?

Ainda criança com icterícia às 2 semanas de idade deve ser avaliada para colestase com medição da bilirrubina sérica total e direta. Bebês amamentados que podem ser monitorados de forma confiável e que não têm urina escura, fezes claras ou falha no desenvolvimento podem retornar às 3 semanas de idade, e se a icterícia persistir a bilirrubina pode ser fracionada naquele momento.

Qual é a evidência?

Davenport, M, Stringer, MD, Tizzard, SA. “Randomized double-blind, placebo controlled trial of corticosteroids after Kasai portoenterostomy for biliary atresia”. Hepatologia. vol. 46. 2007. pp. 1821-7. (Este ensaio aleatório controlado por placebo de corticosteróides orais após o procedimento Kasai para atresia biliar em 73 bebés mostrou uma maior diminuição nos níveis de bilirrubina 1 mês após o procedimento em bebés que receberam esteróides. Entretanto, essa diferença desapareceu aos 6 e 12 meses após a operação de Kasai, sem benefício a longo prazo quanto à progressão para transplante.)

Davit-Spraul, A, Fabre, M, Branchereau, S. “Análise ATP8B1 e ABCB11 em 62 crianças com colestase progressiva familiar gama-glutamil transferase normal (PFIC): diferenças fenotípicas entre PFIC1 e PFIC2 e história natural”. Hepatologia. vol. 51. 2010. pp. 1645-55 (Este estudo de 62 crianças com níveis de PFIC e GGT normal revelou que os pacientes com PFIC tipo 2 tinham maior probabilidade de ter colestase neonatal; níveis mais elevados de aminotransferase e alfa-fetoproteína e progressão para insuficiência hepática precoce e CHC em comparação com os pacientes com PFIC tipo 1).5 anos, metade com seus fígados nativos.)

DeRusso, P, Ye, W, Shepherd, R. “Growth failure and outcomes in infants with biliary atresia: a report from the Biliary Atresia Report Consortium”. Hepatologia. vol. 46. 2007. pp. 1632-8. (Este estudo multicêntrico de crianças com atresia biliar demonstrou resultados pobres, definidos como transplante de fígado ou morte por 24 meses de idade, em 46 crianças com fraco crescimento após a operação de Kasai (velocidade de crescimento e pontuação z de peso), comparado com 54 crianças que não tiveram fraco crescimento após o procedimento de Kasai.)

Emond, JC, Whitington, PF. “Manejo cirúrgico seletivo da colestase intra-hepática familiar progressiva (Doença de Byler)”. J Pediatr Surg. vol. 30. 1995. pp. 1635-41. (Este estudo descreve o uso de desvio biliar externo parcial como terapia primária para PFIC em oito crianças, seis das quais tinham resolução completa dos sintomas clínicos, enquanto dois pacientes com ponte histológica/cirrose não obtiveram nenhum benefício e necessitaram de transplante hepático.)

McElhinney, DB, Krantz, ID, Bason, L. “Analysis of cardiovascular phenotype and genotype-phenotype correlation in individuals with a JAG1 mutation and/or Alagille syndrome”. Circulação. vol. 106. 2002. pp. 267-74. (Este estudo indica que 94% (187) dos 200 indivíduos com mutação JAG/síndrome de Alagille tinham evidência de comprometimento cardiovascular, sendo 111 com estenose/hipoplasia das artérias pulmonares do ramo e 23 com tetralogia de Fallot.)

Moyer, V, Freese, DK, Whitington, PE. “Guideline for the evaluation of cholestatic jaundice in infants: recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition”. J Pediatr Gastroenterol Nutr. vol. 39. 2004. pp. 115-28. (Este trabalho clinicamente importante fornece diretrizes para avaliar a icterícia colestática com base em uma combinação de literatura científica e opinião de especialistas em casos em que a literatura está ausente.)

Setchell, KD, Suchy, FJ, Welsh, MB. “Delta 4-3-oxosteroid 5 deficiência de beta-reductase descrita em gêmeos idênticos com hepatite neonatal”. Um novo erro inato na síntese de ácido biliar”. J Clin Invest. vol. 82. 198. pp. 2148-57. (Este relatório delineia a descoberta do que agora é reconhecido como o erro inato mais comum na síntese de ácido biliar apresentado como colestase infantil.)

Shneider, BL, Brown, MB, Haber, B. “A multicenter study of the outcome of biliary atresia in the United States, 1997 to 2000”. J Pediatr. vol. 148. 2006. pp. 467-74. (Este estudo multicêntrico de 104 pacientes com atresia biliar que foram submetidos a uma operação de Kasai com idade média de 61 dias demonstrou que a sobrevida livre de transplantação naqueles com nível de bilirrubina inferior a 2 mg/dL aos 3 meses após o procedimento de Kasai foi de 84% comparado com 16% naqueles em que o nível de bilirrubina permaneceu elevado após 3 meses.)

Sokol, RJ, Mack, C. “Etiopatogenesis of biliary atresia”. Semin Liver Dis. vol. 21. 2001. pp. 517-24. (Esta revisão discute causas potenciais para atresia biliar, incluindo infecções virais como reovírus e rotavírus, lesão imunológica do ducto biliar e doença auto-imune, com as contribuições potenciais adicionais de um sistema imunológico neonatal imaturo e fatores genéticos.)

Strautnieks, SS, Byrne, JA, Pawlikowska, L. “Severe bile salt export pump deficiency: 82 different ABCB11 mutations in 109 families”. Gastroenterologia. vol. 134. 2008. pp. 1203-14. (Este estudo identificou 82 novas mutações em 109 famílias com colestase intra-hepática sugestiva de PFIC tipo 2.)

Sveger, T, Eriksson, S. “The liver in adolescents with alpha-1-antitrypsin deficiency”. Hepatologia. vol. 22. 1995. pp. 514-7. (Este estudo detalha o seguimento a longo prazo de 184 crianças suecas com deficiência de alfa-1-antitripsina identificadas por triagem. Nenhum destes pacientes tinha doença hepática clinicamente evidente aos 16-18 anos de idade, embora 12%-15% tivessem resultados anormais no teste hepático. Dos 22 pacientes com fenótipo PiZZ e doença hepática clinicamente evidente na infância, 2 morreram na primeira infância de cirrose e 2 morreram de causas não relacionadas. As demais crianças estão bem.)

Perguntas contínuas sobre etiologia, diagnóstico, tratamento

O papel dos corticosteroides em pacientes com atresia biliar é controverso. Os esteróides são postulados para estimular o fluxo biliar independentemente dos sais biliares, proporcionam um efeito antiinflamatório e um efeito imunomodulador na lesão do ducto biliar. Os esteróides também podem suprimir o sistema imunológico, aumentando a probabilidade de colangite. Na literatura médica actual, podem ser encontrados estudos que apoiam e refutam o uso de esteróides na atresia biliar, deixando a maioria dos clínicos em conflito. Um grande estudo prospectivo, multicêntrico e controlado por placebo de esteróides na atresia biliar, patrocinado pelos Institutos Nacionais de Saúde, está quase concluído e pode fornecer dados definitivos para resolver este debate em curso.