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Sumário

• Lignans são polifenóis encontrados em plantas. (Mais informação)
• Pré-cursoresignos são encontrados em uma grande variedade de alimentos à base de plantas, incluindo sementes, grãos inteiros, legumes, frutas e vegetais. (Mais informações)
• As sementes de linhaça são a mais rica fonte dietética de precursores lignanos. (Mais informações)
• Quando consumidos, os precursores lignanos são convertidos em enterolignanos, enterodiol e enterolactona, por bactérias que normalmente colonizam o intestino humano. (Mais informação)
• Enterodiol e enterolactona têm fraca actividade estrogénica mas podem também exercer efeitos biológicos através de mecanismos não estrogénicos. (Mais informação)
• Alimentos ricos em lignan são parte de um padrão dietético saudável, mas o papel dos lignan na prevenção de cancros associados a hormônios, osteoporose e doenças cardiovasculares ainda não está claro. (Mais informações)

Introdução

Os enterolignans, enterodiol e enterolactone (Figura 1), são formados pela acção das bactérias intestinais nos precursores lignanos encontrados nas plantas (1). Como o enterodiol e a enterolactona podem imitar alguns dos efeitos dos estrogénios, os seus precursores derivados de plantas são classificados como fitoestrogénicos. Os precursores lignanos que foram identificados na dieta humana incluem pinoresinol, lariciresinol, secoisolariciresinol, matairesinol, e outros (Figura 2). O secoisolariciresinol e o matairesinol foram dos primeiros precursores lignanos identificados na dieta humana e são, portanto, os mais estudados. Os precursores lignanos são encontrados numa grande variedade de alimentos, incluindo sementes de linhaça, sementes de sésamo, leguminosas, grãos inteiros, frutas e vegetais. Enquanto a maioria das pesquisas sobre dietas ricas em fitoestrogênio tem se concentrado nas isoflavonas da soja, os lignanos são a principal fonte de fitoestrogênios alimentares nas dietas típicas ocidentais (2, 3).

Metabolismo e Biodisponibilidade

Quando os lignanos vegetais são ingeridos, podem ser metabolizados pelas bactérias intestinais aos enterolignanos, enterodiol e enterolactona, na luz intestinal (4). O enterodiol também pode ser convertido em enterolactona pelas bactérias intestinais. Não surpreende que o uso de antibióticos tenha sido associado a níveis mais baixos de enterolactona no soro (5). Assim, os níveis de enterolactona medidos no soro e na urina reflectem a actividade das bactérias intestinais, para além da ingestão alimentar de lignanos vegetais. Como os dados sobre o conteúdo de lignanos dos alimentos são limitados, os níveis de enterolactona sérica e urinária são por vezes utilizados como marcadores da ingestão de lignanos na dieta. Um estudo farmacocinético que mediu os níveis plasmáticos e urinários de enterodiol e enterolactona após uma dose única (0,9 mg/kg de peso corporal) de secoisolariciresinol, o lignano principal nas sementes de linhaça, descobriu que pelo menos 40% estava disponível para o organismo como enterodiol e enterolactona (6). As concentrações de enterodiol plasmático atingiram um pico de 73 nanomoles/litro (nmol/L) em média 15 horas após a ingestão de secoisolariciresinol, e as concentrações de enterolactona plasmática atingiram um pico de 56 nmol/L em média 20 horas após a ingestão. Assim, quantidades substanciais de lignanos vegetais ingeridos estão disponíveis para humanos sob a forma de enterodiol e enterolactona. Uma variação considerável entre os indivíduos na razão enterodiol:enterolactona urinária e sérica tem sido observada em estudos de alimentação com linhaça, sugerindo que alguns indivíduos convertem a maior parte do enterodiol em enterolactona, enquanto outros convertem relativamente pouco (1). É provável que diferenças individuais no metabolismo dos lignanos, possivelmente devido a micróbios intestinais, influenciem as atividades biológicas e os efeitos destes compostos sobre a saúde.

Atividades Biológicas

Atividades estrogênicas e anti-estrogênicas

Estrogênios são moléculas sinalizadoras (hormônios) que exercem seus efeitos ligando-se a receptores de estrogênio dentro das células (Figura 3). O complexo estrogênio-receptor interage com o DNA para mudar a expressão dos genes estrogênios-responsivos. Os receptores de estrogênio estão presentes em numerosos tecidos que não aqueles associados à reprodução, incluindo osso, fígado, coração e cérebro (7). Embora os fitoestrogênios também possam se ligar aos receptores de estrogênio, sua atividade estrogênica é muito mais fraca do que a dos estrogênios endógenos, e eles podem bloquear ou antagonizar os efeitos do estrogênio em alguns tecidos (8). Os cientistas estão interessados nas atividades seletivas teciduais dos fitoestrogenios porque os efeitos anti-estrogênicos no tecido reprodutivo poderiam ajudar a reduzir o risco de cânceres associados ao hormônio (mama, útero, ovário e próstata), enquanto os efeitos estrogênicos no osso poderiam ajudar a manter a densidade óssea. Os enterolignans, enterodiol e enterolactone, são conhecidos por ter uma fraca actividade estrogénica. Atualmente, a extensão em que os enterolignanos exercem fracos efeitos estrogênicos e/ou anti-estrogênicos em humanos não é bem compreendida.

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Atividades independentes dos receptores de estrogênio

Enterolignanos também têm atividades biológicas que não estão relacionadas às suas interações com receptores de estrogênio. Ao alterar a atividade das enzimas envolvidas no metabolismo dos estrogênios, os lignanos podem alterar a atividade biológica dos estrogênios endógenos (9). Os lignanos podem agir como antioxidantes no tubo de ensaio, mas o significado de tal atividade antioxidante em humanos não é claro porque os lignanos são rápida e extensivamente metabolizados (4). Embora um estudo transversal tenha encontrado que um biomarcador de danos oxidativos estava inversamente associado aos níveis séricos de enterolactona em homens (10), não está claro se este efeito estava relacionado com a enterolactona ou outros antioxidantes presentes em alimentos ricos em lignanos.

Prevenção de doenças

Doenças cardiovasculares

Dietas ricas em alimentos contendo lignanos (grãos integrais, nozes e sementes, legumes, frutas e vegetais) têm sido consistentemente associadas com reduções no risco de doenças cardiovasculares. No entanto, é provável que numerosos nutrientes e fitoquímicos encontrados nestes alimentos contribuam para os seus efeitos cardioprotectores. Em um estudo de coorte prospectivo de 1.889 homens finlandeses seguido por uma média de 12 anos, aqueles com os níveis mais altos de enterolactona sérica (um marcador de ingestão de lignan vegetal) tinham uma probabilidade significativamente menor de morrer de doença coronária (CHD) ou doença cardiovascular do que aqueles com os níveis mais baixos (11). Entretanto, um estudo recente em fumantes do sexo masculino não encontrou forte apoio para uma associação entre os níveis séricos de enterolactona e CHD (12). As sementes de linho estão entre as fontes mais ricas em lignanos vegetais da dieta humana, mas também são boas fontes de outros nutrientes e fitoquímicos com efeitos cardioprotetores, como ácidos gordos ómega 3 e fibras. Quatro pequenos ensaios clínicos constataram que a adição de 30 a 50 g/dia de linhaça à dieta habitual durante 4 a 12 semanas resultou em diminuições modestas de 8%-14% nos níveis de colesterol LDL (13-16), enquanto quatro outros ensaios não observaram reduções significativas no colesterol LDL após a adição de 30 a 40 g/dia de linhaça à dieta (17-20). Mais recentemente, um ensaio controlado duplo-cego e randomizado em adultos entre 44 e 75 anos de idade descobriu que a suplementação com 40 g/dia de linhaça levou a reduções significativas no colesterol LDL após cinco semanas, mas as reduções do colesterol não foram estatisticamente significativas após dez semanas de suplementação (21). Além disso, um ensaio clínico de um ano em mulheres na menopausa relatou que a suplementação com 40 g/dia de linhaça não reduziu o colesterol LDL comparado a um placebo contendo gérmen de trigo (22). A maioria destes ensaios usou sementes de linhaça moídas ou esmagadas, o que é muito mais biodisponível do que as sementes de linhaça inteiras (23). Embora os resultados de estudos de coorte prospectivos consistentemente indiquem que dietas ricas em grãos inteiros, nozes, frutas e vegetais estão associadas a reduções significativas no risco de doenças cardiovasculares, ainda não está claro se os próprios lignanos são cardioprotetores.

Cânceres associados a hormônios

Câncer de mama

Overtudo, há poucas evidências de que a ingestão dietética de lignanos vegetais esteja significativamente associada ao risco de câncer de mama; estudos até o momento relataram resultados conflitantes. Dois estudos de coorte prospectivos examinando a ingestão de lignanos vegetais e câncer de mama não encontraram associação (24, 25). Um estudo prospectivo mais recente não relatou associação entre a ingestão total de lignanos e câncer de mama em mulheres na pré-menopausa (26). Em outra análise prospectiva, o mesmo grupo de autores encontrou mulheres pós-menopausadas no quartil mais alto de ingestão de lignano na dieta teve um risco 17% menor de câncer de mama em comparação com mulheres no quartil mais baixo, mas essa associação protetora só foi observada em mulheres com tumores estrogênio-positivos e progesterona-positivos (27). Uma meta-análise recente não encontrou uma associação geral entre a ingestão de lignano na dieta e o câncer de mama, mas quando a análise foi limitada às mulheres na pós-menopausa, os autores relataram uma redução de 15% no risco de câncer de mama com alta ingestão de lignano (28). Vários estudos, principalmente estudos de caso-controle, examinaram a relação entre os níveis de sangue ou urina de enterolactona e câncer de mama; os resultados destes estudos são conflitantes (29-31). Além disso, uma meta-análise recente não encontrou uma associação entre os níveis sanguíneos de enterolactona e de cancro da mama (28). Atualmente, não está claro se a ingestão elevada de lignanos vegetais ou os altos níveis circulantes de enterolignanos oferecem efeitos protetores significativos contra o câncer de mama.

Câncer de endometria e ovários

Em um estudo de caso-controle de lignanos e câncer de endometria, as mulheres americanas com maior ingestão de lignanos vegetais tinham o menor risco de câncer de endometria, mas a redução do risco foi estatisticamente significativa apenas em mulheres na pós-menopausa (32). Contudo, um estudo prospectivo recente de caso-controle em três países diferentes (EUA, Suécia e Itália) não encontrou uma associação entre enterolactona circulante, um marcador de ingestão de lignano, e câncer endometrial em mulheres pré-menopausadas ou em mulheres pós-menopausadas (33). No único estudo de caso-controle de lignanos e câncer de ovário, as mulheres americanas com maior ingestão de lignanos vegetais tinham o menor risco de câncer de ovário (34). Entretanto, o alto consumo de outros fitoquímicos associados a dietas vegetais como fibras, carotenóides e fitoesteróis também foi associado à diminuição do risco de câncer de ovário. Apesar destes estudos apoiarem a hipótese de que as dietas ricas em alimentos vegetais podem ser úteis na diminuição do risco de cancros associados a hormonas, não fornecem fortes evidências de que os lignanos sejam protectores contra o cancro endometrial ou dos ovários.

Câncer de próstata

Embora os lignanos dietéticos sejam a principal fonte de fitoestrogenios na dieta ocidental típica, as relações entre o consumo de lignanos dietéticos e o risco de cancro da próstata não têm sido bem estudadas. Três estudos prospectivos de caso-controle examinaram a relação entre as concentrações de enterolactonas circulantes, um marcador do consumo de lignano, e o subsequente desenvolvimento do câncer de próstata em homens escandinavos (35-37). Nos três estudos, as concentrações iniciais de enterolactona sérica em homens aos quais foi diagnosticado cancro da próstata cinco a 14 anos mais tarde não foram significativamente diferentes dos níveis de enterolactona sérica em grupos de controlo combinados de homens que não desenvolveram cancro da próstata. Em um estudo de caso-controle retrospectivo, a ingestão de lignano na dieta não diferiu entre homens dos EUA diagnosticados com câncer de próstata e um grupo controle combinado (38). Mais recentemente, os níveis séricos de enterolactona não foram significativamente associados ao risco de cancro da próstata num estudo de caso-controlo em homens suecos (39). Além disso, dois estudos prospectivos de caso-controle europeus não encontraram uma associação entre enterolactona sérica e câncer de próstata (40, 41). Contudo, um estudo de caso-controle realizado na Escócia descobriu que concentrações mais elevadas de enterolactona sérica estavam associadas a um risco mais baixo de cancro da próstata (42). Atualmente, dados limitados de estudos epidemiológicos não suportam uma relação entre a ingestão de lignano na dieta e o risco de câncer de próstata.

Osteoporose

Pesquisa sobre os efeitos da ingestão de lignano na dieta sobre o risco de osteoporose é muito limitada. Em dois pequenos estudos observacionais, a excreção de enterolactonas urinárias foi usada como marcador da ingestão de lignano na dieta. Um estudo com 75 mulheres coreanas pós-menopausa, classificadas como osteoporóticas, osteopênicas ou normais com base nas medidas de densidade mineral óssea (DMO), constatou que a excreção de enterolactona urinária estava positivamente associada à DMO da coluna lombar e quadril (43). Entretanto, um estudo com 50 mulheres holandesas pós-menopausa constatou que níveis mais altos de excreção de enterolactona urinária estavam associados a maiores taxas de perda óssea (44). Em dois ensaios separados controlados por placebo, a suplementação de mulheres na pós-menopausa com 25 a 40 g/dia de linhaça moída durante 3 a 4 meses não alterou significativamente os marcadores bioquímicos de formação ou reabsorção óssea (perda) (19, 45). É necessária mais investigação para determinar se a ingestão elevada de lignanos vegetais pode diminuir o risco ou a gravidade da osteoporose.

Fontes

Fontes alimentares

Os lignanos estão presentes numa grande variedade de alimentos vegetais, incluindo sementes (linho, abóbora, girassol, papoila, sésamo), grãos inteiros (centeio, aveia, cevada), farelo (trigo, aveia, centeio), feijão, frutos (particularmente bagas), e vegetais (30, 46). Secoisolariciresinol e matairesinol foram os primeiros lignanos vegetais identificados nos alimentos (47). Pinoresinol e laricresinol, dois lignanos vegetais recentemente identificados, contribuem substancialmente para a ingestão total de lignanos na dieta. Uma pesquisa com 4.660 homens e mulheres holandeses durante 1997-1998 descobriu que a ingestão média total de lignano era de 0,98 mg/dia (48). Lariciresinol e pinoresinol contribuíram com cerca de 75% para a ingestão total de lignano, enquanto que secoisolariciresinol e matairesinol contribuíram apenas com cerca de 25%. Os lignanos vegetais são a principal fonte de fitoestrogênios na dieta das pessoas que não consomem normalmente alimentos de soja. O consumo diário de fitoestrogênio em mulheres na pós-menopausa nos EUA foi estimado em menos de 1 mg/dia, com 80% de lignanos e 20% de isoflavonas (49).

Linhaça é de longe a fonte dietética mais rica em lignanos vegetais (50), e a biodisponibilidade dos lignanos pode ser melhorada através da trituração ou moagem de sementes de linhaça (23). As sementes de linhaça não estão associadas à fracção de óleo dos alimentos, pelo que os óleos de linhaça não fornecem normalmente lignanos, a menos que se tenha adicionado linhaça moída ao óleo. Uma variedade de factores pode afectar o conteúdo de lignano das plantas, incluindo a localização geográfica, clima, maturidade e condições de armazenamento. A tabela 1 fornece o conteúdo total de lignan (secoisolariciresinol, matairesinol, pinoresinol e lariciresinol) de alimentos ricos em lignan (51).

Suplementos

Suplementos dietéticos contendo lignanos derivados de linhaça estão disponíveis nos EUA sem receita médica. Um desses suplementos fornece 50 mg de diglicósido de secoisolariciresinol por cápsula.

Segurança

Efeitos adversos

Precessores de lignano em alimentos não são conhecidos por terem quaisquer efeitos adversos. As sementes de linho, que são ricas em precursores lignanos, bem como as fibras, podem aumentar a frequência das fezes ou causar diarreia em doses de 45 a 50 g/dia em adultos (13, 52). A segurança dos suplementos de lignano em mulheres grávidas ou lactantes não foi estabelecida. D.
Linus Pauling Institute
Oregon State University

Revista em janeiro de 2010 por:
Victoria J. Drake, Ph.D.
Linus Pauling Institute
Oregon State University

Revista em janeiro de 2010 por:
Johanna W. Lampe, Ph.D., R.D.
Membro Titular, Fred Hutchinson Cancer Research Center
Professor de Pesquisa, Epidemiologia
Escola de Saúde Pública e Medicina Comunitária, Universidade de Washington
Seattle, WA

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