Uma das perguntas que me fazem mais frequentemente, por pessoas fora da indústria farmacêutica, é se os medicamentos genéricos são realmente os mesmos que os medicamentos de marca original. A minha resposta tem sido sempre a mesma: que sim, são. E essa ainda é a minha resposta, mas vou ter de a modificar um pouco, porque estamos a ver uma excepção neste momento. Atualização: mais exceções estão aparecendo na seção de comentários.
Felizmente, “agora mesmo” acaba significando, neste caso, “nos últimos cinco anos”. O problema aqui é o bupropion (marca Wellbutrin), o conhecido antidepressivo. Uma versão genérica dele chegou ao mercado em 2006, e passou pela habitual revisão da FDA. Para os medicamentos genéricos, a grande questão é a bioequivalência: eles entregam o mesmo ingrediente da mesma forma que o medicamento e a formulação originalmente aprovados? A agência exige que as aplicações de medicamentos genéricos apresentem provas disso para sua própria versão.
Para bupropion/Wellbutrin, o caso é complicado pelas duas doses aprovadas, 150mg e 300mg. A dose mais elevada está associada a um risco de convulsões, o que fez com que a FDA concedesse uma derrogação para os seus testes – em vez disso, extrapolaram a partir dos dados de 150mg. E foi aqui mesmo que as bandeiras vermelhas começaram a subir. A agência começou a receber relatórios, quase imediatamente, de problemas com a dose genérica de 300mg. Em muitos casos, esses problemas (falta de eficácia e/ou aumento dos efeitos colaterais) foram resolvidos quando os pacientes voltaram para a formulação original da marca. Esse link também mostra os dados da pharamacokinetic comparando as duas dosagens de 150mg (de marca e genérico), que se revelaram ter algumas diferenças, principalmente no tempo que levou para atingir a concentração máxima (o genérico veio um pouco mais rápido).
Na ocasião, porém, como esse link mostra, a FDA decidiu que, devido ao complicado curso clínico da depressão (e da terapia antidepressiva), eles não podiam culpar os problemas relatados por uma diferença entre os dois produtos de 300mg. Um grande número de pacientes estava tomando cada um, e o número de problemas relatados poderia ter sido explicado pelas variações habituais:
A FDA considera a forma genérica de bupropion XL 300 mg (Teva Pharmaceuticals) bioequivalente e terapêutica equivalente a (intercambiável com) Wellbutrin XL 300 mg. Embora existam pequenas diferenças nos perfis farmacocinéticos dessas duas formulações, elas não estão fora dos limites estabelecidos para equivalência nem são diferentes de outros produtos bupropion conhecidos por serem eficazes. A natureza recorrente da (grande depressão) oferece uma explicação cientificamente razoável para os relatos de falta de eficácia após uma mudança para um produto genérico. Os efeitos adversos (por exemplo, dor de cabeça, distúrbio gastrointestinal, fadiga e ansiedade) relatados após uma mudança foram relativamente poucos em número e típicos de eventos adversos relatados em grupos de medicamentos e placebo na maioria dos ensaios clínicos. …
Mas eles parecem ter mudado de idéia a respeito disso. Parece que os relatos continuaram a chegar, e foram associados mais frequentemente com a versão genérica comercializada pela Teva (e produzida pela Impax Pharmaceuticals). A página da FDA que citei acima não está datada, mas parece vir do final de 2007 mais ou menos. Acontece que, na altura, a agência estava a pedir à Teva para realizar aquele estudo de bioequivalência em falta com o seu produto de 300mg. Veja Q12 nesta página:
FDA continuou a rever os relatórios pós-marketing ao longo de 2007. Em Novembro de 2007, tendo em consideração os relatórios de falta de eficácia, a FDA solicitou que o Impax/Teva realizasse um estudo de bioequivalência comparando directamente Budeprion XL 300 mg com Wellbutrin XL 300 mg. O protocolo do estudo estipulou a inscrição de pacientes que relataram problemas após a mudança de Wellbutrin XL 300 mg para Budeprion XL 300 mg. Impax/Teva iniciou o estudo, mas o encerrou no final de 2011, relatando que apesar dos esforços para inscrever pacientes, Impax/Teva não conseguiu recrutar um número significativo de pacientes afetados.
A agência aparentemente continuava a receber relatos de problemas, pois acabou decidindo realizar seu próprio estudo, o que é um movimento incomum. Isto começou antes de Teva desistir oficialmente do seu estudo, o que dá a impressão de que a FDA não esperava nada de útil deles até aquele momento:
Em 2010, devido ao interesse da saúde pública em obter dados de bioequivalência, a FDA decidiu patrocinar um estudo de bioequivalência comparando Budeprion XL 300 mg com Wellbutrin XL 300 mg. O estudo patrocinado pelo FDA inscreveu 24 voluntários adultos saudáveis e examinou a taxa e a extensão da absorção dos dois medicamentos em condições de jejum. Nesse estudo, cujos resultados ficaram disponíveis em agosto de 2012, Budeprion XL 300 mg não demonstrou bioequivalência com Wellbutrin XL 300 mg.
Que o estudo patrocinado pelo FDA foi o que levou à recente decisão de retirar do mercado o produto Imapax/Teva 300mg. Sua dosagem de 150mg ainda é aprovada, e não parece ter sido associada a qualquer aumento de relatos de problemas (apesar das pequenas, mas reais, diferenças de PK observadas acima). E também vale a pena notar que existem outros quatro produtos genéricos de bupropion/Wellbutrin 300mg por aí, que não parecem ter causado problemas.
Quanta diferença estamos a falar aqui? Existem várias medidas que são usadas para medir os níveis sanguíneos de um medicamento. Você tem Cmax, a concentração máxima que se vê em uma determinada dosagem, e há também Tmax, o momento em que essa concentração máxima ocorre. E se você traçar os níveis de sangue versus tempo, você também obtém AUC (área sob a curva), que é uma medida da exposição total que uma dada dose fornece. Há muitas maneiras que estas medições podem ser feitas: uma droga de absorção muito rápida terá um Tmax precoce e um Cmax grande, por exemplo, mas essa concentração também pode voltar a descer rapidamente, o que pode levar a um AUC mais baixo do que uma formulação da mesma droga (na mesma dose nominal), que se espalhou mais lentamente durante um período de tempo mais longo. Para aumentar a diversão, alguns medicamentos têm uma eficácia que é mais impulsionada pela elevação dos seus valores de Cmax, enquanto outros são mais impulsionados pelo tamanho dos AUCs. E no caso do bupropion/Wellbutrin, há uma complicação adicional: parte da eficácia do medicamento deve-se a um metabolito, um composto adicional produzido no fígado após a dosagem, e tais metabolitos também têm seus próprios perfis de PK.
Então, neste caso, acontece que o AUC simplesmente falhou no lado baixo. A FDA quer que o intervalo estatístico de confiança de 90% caia entre 80 e 125% em relação ao medicamento original, e neste caso o IC 90% foi de 77-96%. O Cmax também foi definitivamente mais baixo – 90% CI foi 65-87% do produto de marca. E embora a agência não forneça números para o metabolito, eles também afirmam que ele também não cumpriu os padrões. Existem medicamentos, deve-se dizer, que ainda seriam eficazes nestes níveis, mas Wellbutrin claramente não é um deles.
A minha própria opinião é que a FDA estava disposta a considerar os relatórios adversos como apenas a situação clínica ruidosa usual com um antidepressivo até que os outros genéricos fossem aprovados, quando ficou claro que os problemas estavam se agrupando em torno do produto Impax/Teva. Eis como a FDA aborda a questão “Por que não soubemos disso antes?”:
Q17. Em retrospectiva, as decisões da FDA em relação à aprovação e monitoramento contínuo do Budeprion XL 300 mg foram apropriadas?
A17. Uma abordagem menos cautelosa no estudo da bioequivalência do Budeprion XL 300 mg poderia ter trazido os dados à luz mais cedo. O estudo patrocinado pelo FDA foi concluído há apenas semanas, o que é um tempo muito curto para que os dados de um experimento clínico sejam anunciados ao público.
Bupropion está associado a um risco de convulsões, que foi a base da abordagem cautelosa da Agência em relação aos estudos iniciais de bioequivalência de Budeprion XL, nos quais os dados foram extrapolados de Budeprion XL 150 mg em pacientes para as conseqüências projetadas da exposição ao Budeprion 300 mg. Em retrospectiva, fica claro que esta extrapolação não forneceu a conclusão correta em relação à bioequivalência de Budeprion XL 300 mg. O FDA também tem hoje muito mais conhecimento do risco associado à apreensão de drogas contendo bupropiona. O desenho do estudo iniciado pelo patrocinador em 2007 poderia ter sido bem sucedido, se tivesse sido substituído pelo desenho do estudo empregado no recente estudo patrocinado pela FDA.
O desenho do estudo no estudo iniciado pelo patrocinador em 2007 foi o solicitado pela FDA. Mas Teva, por sua vez, também não parece ter sido uma bola de fogo para que esse estudo fosse recrutado e concluído. É bem possível, no entanto, que eles não tenham conseguido reunir um número suficiente de pacientes que tiveram problemas com a troca genérica e também estavam dispostos a voltar atrás e experimentar isso novamente na causa da ciência. Em geral, eu acho que a FDA está mais interessada em deixar as coisas continuarem, mas há muita culpa a ser atribuída.
Pouca, acho que este posto na Forbes está cheio de hiperventilação desnecessária. Você não saberia, ao lê-lo, que a FDA inicialmente dispensou a exigência de testes de 300mg neste caso, por causa do risco de convulsões. Há aí uma linha sobre como a agência está fazendo dos pacientes suas cobaias não testando na dose mais alta, mas você poderia ter marcado os mesmos pontos de debate após um estudo de 300mg que prejudicou seus pacientes, que é o que parecia que aconteceria na época. Você também não saberia que as outras formulações genéricas de 300mg não parecem ter sido associadas ao aumento de relatos de eventos adversos.
E esse post faz muito da forma como esses testes de bioequivalência são deixados para os fabricantes. Que eles são: mas se você quiser mudar isso, você vai ter que (1) financiar a FDA a um nível muito mais alto, e (2) esperar mais tempo para que as mudanças genéricas ocorram. Os fabricantes de genéricos vão realizar estes testes no primeiro momento absoluto possível, uma vez que querem entrar no mercado. A FDA irá executá-los quando eles chegarem ao mercado; eles não têm os mesmos incentivos em absoluto. Os seus incentivos, na verdade, oscilam entre “Não aprovar – pode haver problemas” e “Definitivamente aprovar – podemos estar a perder o benefício”. Os ventos da sorte sopram a linha entre esses dois o tempo todo.
Neste caso, eu acho que a FDA deveria ter exercido sua função de tribunal de última instância mais cedo e com mais força. Mas para mim isso é fácil de dizer, sentado onde estou. Eu não tenho que ver a massa de relatos de eventos adversos ruidosos que chegam dia após dia pela transom. Se a agência agisse imediatamente e com força em todos eles, não teríamos nenhuma droga no mercado. Há um meio termo, mas rapaz, é difícil de encontrar.