A investigação do HIV percorreu um longo caminho desde que a doença foi descoberta na década de 1980. A terapia anti-retroviral foi um marco importante que mudou a vida de milhões de pessoas, mas o objetivo agora é encontrar uma cura para o HIV antes de 2020.
Há dez anos, um paciente com HIV foi curado da doença pela primeira vez em qualquer parte do mundo. O ‘paciente de Berlim’, Timothy Ray Brown, recebeu um transplante de medula óssea de um doador que era naturalmente resistente ao HIV. Ele permanece fora da terapia anti-retroviral desde o dia do seu transplante.
Quando o caso foi anunciado, o mundo médico enlouqueceu. Se finalmente tivéssemos conseguido uma cura para o HIV?
Felizmente, a resposta permanece, ‘ainda não’. Tentativas de replicar o caso de Berlim não tiveram sucesso e os transplantes de medula óssea ainda comportam altos riscos para pacientes HIV-positivos. Houve melhorias nos medicamentos anti-retrovirais para reduzir a frequência do tratamento, e as vacinas contra o HIV estão em andamento, mas a cura do HIV permaneceu indefinida.
O ano 2020 nos aproximará da marca dos 50 anos após o HIV ter sido descrito pela primeira vez. Várias organizações estão impulsionando o desenvolvimento de uma primeira cura funcional – uma que deixe as pessoas vivendo com HIV saudáveis e livres de medicação sem necessariamente limpar completamente o vírus – até 2020.
Parar a replicação do HIV
Uma das mais avançadas curas funcionais do HIV em desenvolvimento procura inibir a capacidade do vírus de replicar seu material genético e produzir mais cópias de si mesmo. Uma abordagem semelhante é comumente usada para tratar infecções por herpes, e embora não se desfaça completamente do vírus, pode parar a sua propagação.
A empresa francesa Abivax demonstrou em ensaios clínicos que esta abordagem tem o potencial de se tornar uma cura funcional para o HIV. A chave para o seu potencial é que ela pode visar o reservatório de vírus HIV que ‘escondem’ inativos dentro de nossas células.
“As terapias atuais suprimem o vírus em circulação inibindo a formação de novos vírus, mas eles não tocam o reservatório. Assim que você parar, o vírus volta em 10-14 dias”, disse-me Hartmut Ehrlich, CEO da Abivax. “O nosso é o primeiro candidato a medicamento já mostrado para reduzir o reservatório do HIV”
O medicamento desenvolvido pela Abivax liga-se a uma sequência específica do RNA viral, inibindo a sua replicação”. Em um ensaio fase IIa, vários pacientes receberam o medicamento além da terapia anti-retroviral. Oito dos 15 pacientes apresentaram uma redução de 25% a 50% do seu reservatório de HIV após 28 dias, em comparação com aqueles que tomavam apenas terapia anti-retroviral.
Ehrlich destacou que um fator chave para o potencial deste medicamento é que ele não visa apenas o reservatório de HIV escondido nas células sanguíneas, mas também os vírus latentes escondidos no intestino, o maior reservatório de HIV.
A empresa agora está planejando um ensaio clínico fase IIb para confirmar os efeitos do medicamento a longo prazo. “Vamos acompanhar cerca de 200 pacientes durante 6 a 9 meses para encontrar o nível máximo de redução do reservatório e quanto tempo leva para alcançá-lo”, diz Ehrlich. “Isso nos levará ao primeiro semestre de 2020, quando poderíamos começar a nos preparar para a fase III”
Shock and kill
Uma outra abordagem que está se tornando popular na luta contra o HIV também vai atrás do reservatório oculto do HIV. A abordagem ‘shock and kill’ ou ‘kick and kill’ usa agentes de reversão de latência que ativam ou ‘chutam’ o reservatório dormente do HIV, tornando possível a terapia antiretroviral padrão para ‘matar’ esses vírus.
Em 2016, um grupo de universidades britânicas relatou resultados promissores de um paciente tratado com essa abordagem. A notícia se tornou viral, mas os pesquisadores advertiram a todos que estes eram apenas resultados preliminares. Os resultados completos dos 50 pacientes inscritos no estudo são esperados no final deste ano. Resultados iniciais semelhantes foram relatados recentemente pela empresa israelense Zion Medical.
Gilead, um dos líderes em medicamentos contra o HIV, também iniciou ensaios clínicos com uma abordagem semelhante em parceria com a biotecnologia espanhola AELIX Therapeutics. Na Noruega, a Bionor está testando uma estratégia similar usando uma vacina dupla. Uma estimula a produção de anticorpos que bloqueiam a replicação do HIV, enquanto a outra ataca o reservatório.
Até agora, porém, esta abordagem não provou seu potencial em estudos humanos. No ano passado, um dos ensaios mais avançados para testar essa abordagem de choque e morte – uma fase Ib/IIa dirigida por Mologen, com sede em Berlim – relatou que, embora a droga pudesse ajudar a controlar as infecções pelo HIV, ela não teve sucesso na redução do reservatório de HIV. E um estudo recente mostrou que, atualmente, os agentes de reversão de latência disponíveis apenas ativam menos de 5% do reservatório do HIV.
Imunoterapia
O que torna o HIV tão perigoso é que ele ataca o sistema imunológico, deixando as pessoas desprotegidas contra as infecções. Mas e se pudéssemos sobrecarregar as células imunitárias para lutar contra isso? Esse é o raciocínio por detrás das imunoterapias.
Pesquisadores em Oxford e Barcelona relataram no ano passado que cinco dos 15 pacientes em um ensaio clínico ficaram livres do HIV por 7 meses sem terapia anti-retroviral, graças a uma imunoterapia que prepara o sistema imunológico contra o vírus. Sua abordagem a uma cura funcional do HIV combina um medicamento para ativar o reservatório oculto do HIV com uma vacina que pode induzir uma resposta imunológica milhares de vezes mais forte do que o normal.
Embora tenham mostrado que a imunoterapia pode ser eficaz contra o HIV, os resultados ainda precisam ser confirmados, assim como o que faz com que alguns pacientes respondam enquanto outros não.
Bill Gates tem apoiado fortemente o desenvolvimento de imunoterapias contra o HIV. Um de seus investimentos é o Immunocore. Esta empresa em Oxford projetou receptores de células T que podem procurar e ligar o HIV e instruir células T imunes a matar qualquer célula infectada pelo HIV, mesmo quando seus níveis de HIV são muito baixos – como é frequentemente o caso das células do reservatório do HIV. A abordagem tem mostrado funcionar em amostras de tecido humano, e o próximo passo será confirmar se funciona em pessoas vivendo com HIV.
Mas uma das imunoterapias mais avançadas no momento é uma vacina sendo desenvolvida pela InnaVirVax francesa. A vacina estimula a produção de anticorpos contra a proteína HIV 3S, fazendo com que as células T ataquem o vírus. “Nossa abordagem é totalmente diferente das outras vacinas, que impulsionam uma resposta específica ao HIV”, disse Joël Crouzet, CEO da InnaVirVax. “Nós promovemos uma recuperação imunológica, para que o sistema imunológico tenha todas as ferramentas para melhor reconhecer e eliminar o vírus”
Após completar um ensaio da Fase 2a, a InnaVirVax está agora testando sua vacina em combinação com uma vacina baseada em DNA da FIT Biotech finlandesa, que ambas as partes esperam que possa levar a uma cura funcional”.
Edição do gene
Estima-se que cerca de 1% das pessoas no mundo são naturalmente imunes ao HIV. A razão é uma mutação genética no gene que codifica CCR5, uma proteína na superfície das células imunes que o vírus HIV usa para entrar e infectá-las. As pessoas com esta mutação não possuem parte da proteína CCR5, o que impossibilita que o HIV se ligue a ela.
Usando a edição de genes, seria possível, em teoria, editar nosso DNA e introduzir esta mutação para parar o HIV. A Sangamo Therapeutics, sediada nos EUA, é um dos desenvolvedores mais avançados desta abordagem. A empresa extrai as células imunológicas do paciente e usa nucleases de zinco dos dedos para editar seu DNA e torná-las resistentes ao HIV.
Sangamo relatou em 2016 que quatro dos nove pacientes tratados com esta terapia genética em um dos braços de um ensaio de fase II foram capazes de permanecer fora da terapia antiretroviral com níveis indetectáveis de HIV, e resultados completos do ensaio são esperados este ano.
No futuro, isto poderia ser feito usando CRISPR-Cas9, uma ferramenta de edição de genes que é muito mais fácil e rápido de fazer do que anteriormente possível. Mas há muita controvérsia em torno da edição de genes CRISPR depois que ela foi usada para criar os primeiros bebês editados do mundo.
Esses ‘bebês CRISPR’ carregam uma mutação que os protege contra a infecção pelo HIV. No entanto, cientistas de todo o mundo questionaram a ética de alterar o DNA humano sem compreender completamente as possíveis consequências. De fato, agora há provas de que pessoas que carregam essas mutações podem estar em risco de pegar certas infecções e morrer mais jovens.
Quando teremos uma cura para o HIV?
Embora existam várias abordagens que possam eventualmente trazer uma cura funcional para o HIV, ainda existem alguns desafios pela frente. Uma das maiores preocupações em torno de qualquer tratamento de HIV é a capacidade do vírus de mudar rapidamente e desenvolver resistência, e para muitas dessas novas abordagens ainda não há dados sobre se o vírus será capaz de se tornar resistente.
Até agora, nenhuma dessas curas funcionais chegou ao estágio tardio de testes clínicos, o que significa que não parece provável que atinjamos o objetivo de ter uma cura para o HIV até 2020. Entretanto, esse ano provavelmente marcará um marco importante, já que os primeiros testes em estágio tardio deverão começar nesse ano. Se for bem sucedido, isso poderá trazer a aprovação da primeira cura funcional do HIV em dez anos.
Este artigo foi originalmente publicado em setembro de 2016, de autoria de Evelyn Warner. Desde então tem sido atualizado para refletir os últimos desenvolvimentos na pesquisa sobre HIV.
Imagens via Abivax e