6.16.3 Cardiomiopatia în HIV/SIDA – o entitate clinică
În ciuda efectelor farmacologice ale inhibiției NRTI a replicării HIV, AZT în doze mari a provocat toxicitate pentru măduva osoasă (Richman și colab. 1987) și miopatie musculară scheletică invalidantă (Lewis și Dalakas 1995; Lewis și colab. 1992). Dozele mai mici de AZT și cocteilurile antiretrovirale combinate (terapia antiretrovirală foarte activă sau HAART) au redus prevalența unora dintre efectele secundare (Collier et al. 1990). ddI (didanosină) și, într-o măsură mai mică, ddC (zalcitibină) au oferit agenți cu o toxicitate mai mică pentru măduva osoasă în comparație cu AZT, dar pacienții care au fost tratați cu acești din urmă agenți au prezentat pancreatită și neuropatie periferică ca efecte secundare importante, uneori letale. În cazul ddC, în prezent, acesta este rar utilizat în lumea dezvoltată din cauza efectelor sale secundare extrem de limitative. Bolile cardiace în cazul HIV/SIDA reprezintă o entitate clinică importantă, deoarece comorbiditățile cresc odată cu supraviețuirea (Lewis și Currie 2008).
După introducerea AZT ca agent terapeutic antiretroviral, primele studii au indicat faptul că AZT provoacă o miopatie scheletală dependentă de doză prin scăderea replicării ADNmt (Brinkman et al. 1998) și scăderea energiei pentru contracție (Weissman et al. 1992). Modificările ultrastructurale și histologice specifice includ anomalii mitocondriale și fibre zdrențuite, roșii. Modificări similare au fost descoperite și în miocardul rozătoarelor hrănite cu AZT (Lewis et al. 2000). Bolile cardiace au fost atribuite AZT-ului, dar majoritatea rapoartelor au fost anecdotice. Bolile cardiace la pacienții cu HIV/SIDA evoluează odată cu epidemia însăși (Longo-Mbenza et al. 1998; Patel et al. 2005; Pugliese et al. 2000). Dintre bolile cardiovasculare, o relație între CM, HIV/SIDA și toxicitatea NRTI este rezonabilă. Insuficiența cardiacă, așa cum se observă în CM, se datorează parțial unei energii alterate și este rațional să se compare CM cu un motor lipsit de energie (Neubauer 2007). Mai mult, hipertrofia ventriculului stâng (LV) face parte din continuitatea spre CM (Ahmad et al. 2005).
Clinic, NRTI au fost implicați în dezvoltarea CM legate de HIV (d’Amati și Lewis 1994; Domanski et al. 1995; Frerichs et al. 2002; Herskowitz et al. 1992; Taanman et al. 1997; Tamamura et al. 2001). Un studiu a arătat că AZT a diminuat replicarea ADNmt, a cauzat miopatie mitocondrială scheletală într-un mod dependent de doză (Brinkman et al. 1998) și a interferat cu metabolismul oxidativ mitocondrial care a dus în cele din urmă la scăderea energiei pentru contracția musculară (Weissman et al. 1992). Modificările ultrastructurale și histologice specifice sunt documentate în studiile la om și la animale și includ anomalii mitocondriale și fibre zdrențuite, roșii. Astfel de modificări au fost, de asemenea, documentate în miocardul unui șoarece HIV-1 TG tratat cu AZT (Lewis et al. 2000). Dovezile empirice susțin CM de la AZT. Un număr mic de pacienți seropozitivi au dezvoltat disfuncție LV care s-a ameliorat după întreruperea tratamentului cu NRTI (Herskowitz et al. 1992). ddI pare a fi toxic, iar toxicitatea mitocondrială a NRTI-urilor devine o problemă (Blanche et al. 2006; Domanski et al. 1995; Foster și Lyall 2008; Lipshultz et al. 2002; Olivero et al. 1997; Saitoh et al. 2007). Rolul toxicității mitocondriale a NRTI pentru inima neonatală și în curs de dezvoltare și pentru alte țesuturi a fost abordat atât clinic, cât și științific de-a lungul anilor, dar datele sunt contradictorii. În general, efectele secundare ale NRTI asupra dezvoltării cardiace fetale sunt documentate experimental (Bialkowska et al. 2000; Chan et al. 2006; Divi et al. 2007; Gerschenson et al. 2004; Poirier et al. 2003, 2004; Shiramizu et al. 2003).
Cum s-a menționat anterior, patogeneza CM la pacienții cu HIV/SIDA este incomplet înțeleasă; cu toate acestea, mai mulți factori pot juca un rol în acest proces (Lewis et al. 2000). Acești factori includ HIV-1 și evenimentele imunologice corespunzătoare, terapeutica antiretrovirală și comorbiditatea rezultată din stilul de viață, coinfecția sau alte procese. Pentru a pune accentul, rolul exact al AZT (sau al oricărui alt NRTI) în patogeneza CM în HIV/SIDA rămâne incomplet înțeles. Cu toate acestea, toxicitatea mitocondrială clinică a NRTI și CM sunt documentate în cazul NRTI pirimidinic înrudit, FIAU (Institute of Medicine 1995; Lewis și colab. 1994a,b; McKenzie și colab. 1995), iar o purină (FDDA; 2′-fluoro-2′,3′-dideoxiadenozină) trebuia să fie un NRTI de salvare (Comereski și colab. 1993; Ruxrungtham și colab. 1996), dar studiile clinice au fost întrerupte din cauza efectelor secundare mitocondriale. Atunci când a fost utilizat într-un studiu clinic, au apărut rezultate dezastruoase cu insuficiență hepatică, renală și cardiacă, precum și deces. Am stabilit că Ki-ul FIAU-TP a fost competitiv cu ADN pol-γ purificat (Lewis et al. 1996) și că administrarea de FIAU la Marmota monax (marmota estică) a scăzut ADNmt și a provocat disfuncții ale organelor și acumularea de picături lipidice intracitoplasmatice (Lewis et al. 1997; Tennant et al. 1998).
Povezi clinice susțin CM de la AZT. Un număr mic de pacienți seropozitivi au dezvoltat disfuncții cardiace cu NRTI, care s-au ameliorat după întreruperea NRTI (Herskowitz și colab. 1992). O mutație homozigotă R964C la un pacient cu HIV/SIDA tratat cu NRTI a fost legată direct de acidoza lactică și de scăderea activității ADN pol-γ (Lewis et al. 2007; Yamanaka et al. 2007). Rolul toxicității mitocondriale a AZT în CM la copiii tratați cu NRTI atrage atenția la nivel experimental și clinic (Domanski et al. 1995; Foster și Lyall 2007; Lipshultz et al. 2002; Olivero et al. 1997), unde ddI pare a fi toxic (Saitoh et al. 2007), iar toxicitatea mitocondrială a NRTI-urilor devine o problemă (Blanche et al. 2006; Lopriore et al. 2007). Din punct de vedere terapeutic, pare rezonabilă întreruperea tratamentului cu AZT timp de 1 lună la acei pacienți care dezvoltă disfuncții cardiace în timp ce primesc acest medicament.
După cum s-a făcut aluzie mai sus, este posibil ca noile NRTI să se alăture acum listei de medicamente potențial cardiotoxice. Abacavirul (ABC; sulfat de (1S,cis)-4–2-ciclopenten-1-metanol) este asociat cu infarct miocardic și ICC (D: A: D. Study Group et al. 2008; Murphy și Costagliola 2008). O asociere între tratamentul cu ABC, infarctul miocardic și ICC a fost făcută în cererea de nou medicament Ziagen® (NDA 20-977 și 20-978) încă din (Ziagen 2000), iar relația a fost subliniată într-un raport al OMS privind evenimentele medicamentoase adverse în (Sanz 2005). Dacă mai multe date clinice sugerează cardiotoxicitatea ABC, mecanismul și istoria naturală rămân să fie clarificate.
.