Una dintre întrebările care mi se pun cel mai des, de către persoane din afara industriei farmaceutice, este dacă medicamentele generice sunt cu adevărat la fel ca cele originale de marcă. Răspunsul meu a fost întotdeauna același: că da, sunt. Și acesta este în continuare răspunsul meu, dar va trebui să îl modific puțin, pentru că asistăm la o excepție chiar acum. Actualizare: mai multe excepții apar în secțiunea de comentarii.
Din păcate, „chiar acum” se dovedește, în acest caz, a însemna „în ultimii cinci ani”. Problema aici este bupropionul (denumirea comercială Wellbutrin), binecunoscutul antidepresiv. O versiune generică a acestuia a apărut pe piață în 2006 și a trecut prin examinarea obișnuită a FDA. Pentru medicamentele generice, marea întrebare este bioechivalența: furnizează același ingredient în același mod ca și medicamentul și formula aprobate inițial? Agenția cere ca cererile de medicamente generice să prezinte dovezi în acest sens pentru propria versiune.
Pentru bupropion/Wellbutrin, cazul este complicat de cele două doze aprobate, 150mg și 300mg. Doza mai mare este asociată cu un risc de convulsii, ceea ce a făcut ca FDA să acorde o derogare pentru testarea sa – în schimb, a extrapolat din datele pentru 150mg. Și cam pe aici au început să se ridice steagurile roșii. Agenția a început să primească rapoarte, aproape imediat, de probleme cu doza generică de 300 mg. În multe cazuri, aceste probleme (lipsa de eficacitate și/sau creșterea efectelor secundare) s-au rezolvat atunci când pacienții au revenit la formula originală de marcă. Acel link prezintă, de asemenea, datele faramacocinetice care compară cele două doze de 150 mg (de marcă și generice), care s-au dovedit a avea unele diferențe, mai ales în ceea ce privește timpul necesar pentru a atinge concentrația maximă (genericul își făcea efectul un pic mai repede).
La momentul respectiv, însă, așa cum arată acel link, FDA a decis că, din cauza evoluției clinice complicate a depresiei (și a terapiei antidepresive), nu putea pune problemele raportate pe seama unei diferențe între cele două produse de 300 mg. Un număr mare de pacienți luau fiecare dintre ele, iar numărul de probleme raportate ar fi putut fi explicat prin variațiile obișnuite:
FDA consideră că forma generică de bupropion XL 300 mg (Teva Pharmaceuticals) este bioechivalentă și echivalentă din punct de vedere terapeutic cu (interschimbabilă cu) Wellbutrin XL 300 mg. Deși există mici diferențe în profilurile farmacocinetice ale acestor două formulări, acestea nu se află în afara limitelor stabilite pentru echivalență și nici nu sunt diferite de alte produse cu bupropion cunoscute ca fiind eficiente. Natura recurentă a (depresiei majore) oferă o explicație rezonabilă din punct de vedere științific pentru rapoartele privind lipsa de eficacitate în urma trecerii la un produs generic. Efectele adverse (de exemplu, dureri de cap, tulburări gastrointestinale, oboseală și anxietate) raportate în urma unei schimbări au fost relativ puține la număr și tipice pentru efectele adverse ale medicamentelor raportate în grupurile de medicamente și placebo în majoritatea studiilor clinice. .
Dar se pare că s-au răzgândit în această privință. Se pare că rapoartele au continuat să sosească și au fost asociate cel mai frecvent cu versiunea generică comercializată de Teva (și produsă de Impax Pharmaceuticals). Pagina FDA pe care am citat-o mai sus nu este datată, dar pare să provină de la sfârșitul anului 2007 sau cam așa ceva. După cum se pare, agenția cerea la acea vreme Teva să efectueze acel studiu de bioechivalență lipsă cu produsul lor de 300 mg. A se vedea Q12 de pe această pagină:
FDA a continuat să revizuiască rapoartele de postcomercializare pe tot parcursul anului 2007. În noiembrie 2007, luând în considerare rapoartele privind lipsa de eficacitate, FDA a solicitat ca Impax/Teva să efectueze un studiu de bioechivalență care să compare direct Budeprion XL 300 mg cu Wellbutrin XL 300 mg. Protocolul studiului prevedea înrolarea pacienților care au raportat probleme după trecerea de la Wellbutrin XL 300 mg la Budeprion XL 300 mg. Impax/Teva a început studiul, dar l-a întrerupt la sfârșitul anului 2011, raportând că, în ciuda eforturilor de a înrola pacienți, Impax/Teva nu a reușit să recruteze un număr semnificativ de pacienți afectați.
Se pare că agenția a continuat să primească rapoarte de probleme, deoarece a sfârșit prin a decide să efectueze propriul studiu, ceea ce este o mișcare neobișnuită. Acesta a fost demarat înainte ca Teva să renunțe oficial la studiul lor, ceea ce dă impresia că FDA nu se aștepta la nimic util de la ei până în acel moment:
În 2010, din cauza interesului de sănătate publică în obținerea de date de bioechivalență, FDA a decis să sponsorizeze un studiu de bioechivalență care să compare Budeprion XL 300 mg cu Wellbutrin XL 300 mg. Studiul sponsorizat de FDA a înrolat 24 de voluntari adulți sănătoși și a examinat rata și gradul de absorbție a celor două produse medicamentoase în condiții de post. În acel studiu, ale cărui rezultate au devenit disponibile în august 2012, Budeprion XL 300 mg nu a reușit să demonstreze bioechivalența cu Wellbutrin XL 300 mg.
Acest studiu sponsorizat de FDA este cel care a condus la decizia recentă de a retrage de pe piață produsul Imapax/Teva 300 mg. Doza lor de 150 mg este încă aprobată și nu pare să fi fost asociată cu o creștere a rapoartelor de probleme (în ciuda diferențelor PK mici, dar reale, menționate mai sus). Și, de asemenea, merită remarcat faptul că există alte patru produse generice de 300 mg de bupropion/Wellbutrin, care nu par să fi cauzat probleme.
Cât de mare este diferența despre care vorbim aici? Există mai multe măsurători care sunt folosite pentru a măsura nivelul de sânge al unui medicament. Aveți Cmax, concentrația maximă care este observată la o anumită doză, și există, de asemenea, Tmax, momentul în care apare acea concentrație maximă. Iar dacă reprezentați grafic nivelurile din sânge în funcție de timp, obțineți, de asemenea, AUC (aria sub curbă), care este o măsură a expunerii totale pe care o oferă o anumită doză. Există o mulțime de moduri în care aceste măsurători pot funcționa: un medicament absorbit foarte rapid va avea un Tmax timpuriu și un Cmax mare, de exemplu, dar această concentrație ar putea scădea rapid, de asemenea, ceea ce ar putea duce la o ASC mai mică decât o formulare a aceluiași medicament (la aceeași doză nominală) care a apărut mai lent și s-a răspândit pe o perioadă mai lungă de timp. Pentru a adăuga la distracție, unele medicamente au o eficacitate care este determinată mai mult de cât de ridicate pot ajunge valorile Cmax, în timp ce altele sunt mai mult determinate de cât de mari sunt ASC. Iar în cazul bupropionului/Wellbutrin, există o complicație suplimentară: o parte din eficacitatea medicamentului se datorează unui metabolit, un compus suplimentar produs în ficat după dozare, iar astfel de metaboliți au și ei propriile profiluri PK.
Atunci, în acest caz, se pare că AUC a ratat doar pe partea inferioară. FDA dorește ca intervalul statistic de încredere de 90% să se încadreze între 80 și 125% față de medicamentul original, iar în acest caz IC de 90% a fost de 77-96%. Cmax a fost, de asemenea, cu siguranță mai mică – IC 90% a fost de 65-87% din produsul de marcă. Și, în timp ce agenția nu oferă cifre pentru metabolit, afirmă, de asemenea, că și acesta a ratat îndeplinirea standardelor. Ar trebui spus că există medicamente care ar fi în continuare eficiente la aceste niveluri, dar este clar că Wellbutrin nu este unul dintre ele.
Precizia mea este că FDA a fost dispusă să considere rapoartele adverse ca fiind doar o situație clinică zgomotoasă obișnuită cu un antidepresiv până când au fost aprobate celelalte medicamente generice, moment în care a devenit clar că problemele s-au grupat în jurul produsului Impax/Teva. Iată cum abordează FDA întrebarea „De ce nu am aflat despre asta mai devreme?”:
Q17. Privind retrospectiv, au fost adecvate deciziile FDA privind aprobarea și monitorizarea continuă a Budeprion XL 300 mg?
A17. O abordare mai puțin prudentă în studierea bioechivalenței Budeprion XL 300 mg ar fi putut scoate la iveală mai devreme aceste date. Studiul sponsorizat de FDA a fost finalizat cu doar câteva săptămâni în urmă, ceea ce reprezintă un timp foarte scurt pentru ca datele unui experiment clinic să fie anunțate publicului.
Bupropionul este asociat cu un risc de convulsii, ceea ce a stat la baza abordării prudente a Agenției în ceea ce privește primele studii de bioechivalență a Budeprion XL, în care datele au fost extrapolate de la Budeprion XL 150 mg la pacienți la consecințele preconizate ale expunerii la Budeprion 300 mg. Retrospectiv, este clar că această extrapolare nu a oferit concluzia corectă cu privire la bioechivalența Budeprion XL 300 mg. De asemenea, FDA are astăzi mult mai multe cunoștințe cu privire la riscul asociat convulsiilor în cazul medicamentelor care conțin bupropion. Proiectul de studiu din studiul inițiat de sponsor din 2007 ar fi putut avea succes, dacă ar fi fost înlocuit cu proiectul de studiu utilizat în studiul recent sponsorizat de FDA.
Desigur, proiectul de studiu din studiul inițiat de sponsor din 2007 a fost cel solicitat de FDA. Dar Teva, în ceea ce o privește, nu pare să fi fost o minge de foc în ceea ce privește recrutarea și finalizarea acelui studiu, de asemenea. Cu toate acestea, este foarte posibil ca ei să nu fi reușit să adune suficienți pacienți care au avut probleme cu trecerea la medicamentele generice și care erau dispuși să se întoarcă și să experimenteze din nou această situație în numele științei. În general, cred că FDA este mai mult în cârlig aici pentru că a lăsat lucrurile să continue atât de mult timp, dar există o mulțime de vinovați de împărțit.
Cu toate acestea, consider că acest post de la Forbes este plin de hiperventilație inutilă. Nu ai ști, citindu-l, că FDA a renunțat inițial la cerința de a testa 300mg în acest caz din cauza riscului de convulsii. Există o replică acolo despre cum agenția face din pacienți cobaii lor prin faptul că nu testează la o doză mai mare, dar ai fi putut obține aceleași puncte de dezbatere după un studiu de 300mg care a dăunat pacienților săi, ceea ce părea că se va întâmpla la momentul respectiv. De asemenea, nu ați fi știut că nici celelalte formulări generice de 300mg nu par să fi fost asociate cu o creștere a rapoartelor de evenimente adverse.
Și această postare face mare caz de modul în care aceste teste de bioechivalență sunt lăsate la latitudinea producătorilor. Așa este: dar dacă vreți să schimbați acest lucru, va trebui (1) să finanțați FDA la un nivel mult mai ridicat și (2) să așteptați mai mult timp pentru ca schimbările de medicamente generice să aibă loc. Producătorii de medicamente generice vor efectua aceste teste în primul moment absolut posibil, deoarece doresc să intre pe piață. FDA le va efectua atunci când va avea ocazia; ei nu au deloc aceleași stimulente. Stimulentele lor, de fapt, oscilează între „Nu aprobați – s-ar putea să apară probleme” și „Aprobați categoric – s-ar putea să ratăm un beneficiu”. Vânturile norocului fac ca linia de demarcație dintre cele două să se deplaseze tot timpul.
În acest caz, cred că FDA ar fi trebuit să își exercite funcția de instanță de ultimă instanță mai devreme și cu mai multă forță. Dar este ușor pentru mine să spun asta, stând acolo unde mă aflu. Nu trebuie să văd masa de rapoarte de evenimente adverse zgomotoase care vin peste bord zi de zi. Dacă agenția ar acționa imediat și în forță în legătură cu fiecare dintre ele, nu am mai avea niciun medicament pe piață. Există o cale de mijloc, dar băiete, este greu de găsit.
.