Ouch: lindring av kronisk smärta skulle vara bra om den fungerade utan att göra patienterna sömniga.Punchstock Ett läkemedel har hittats som behandlar kronisk smärta hos möss, utan de vanliga smärtstillande bieffekterna av sedering, beroende eller toleransutveckling.
Om substansen har samma effekt hos människor återstår att se, men forskarna närmar sig läkemedlets mål med ”försiktig optimism”.
Substansen kommer från en välkänd klass av läkemedel, bensodiazepiner, som ofta används för sedering eller för att behandla ångest. Bensodiazepiner verkar på hjärnans vägar som är involverade i smärtupplevelsen, men har inte varit särskilt effektiva när det gäller att lindra smärta. En grupp under ledning av Hanns Ulrich Zeilhofer vid universitetet i Zürich i Schweiz ville veta varför.
De testade först diazepam – allmänt känt som valium – genom att injicera det i ryggraden på möss. Ryggraden är en av kroppens direkta smärtvägar, så genom att blockera smärtsignaler här kan man undvika biverkningar som dyker upp när ett läkemedel träffar hjärnan. I detta system fann forskarna att diazepam faktiskt kunde lindra smärta – möss som antingen fick utstå en smärtsam injektion eller fick en nerv klämd för att simulera kronisk smärta var mindre besvärade om de fick injektioner i ryggraden.
Receptiv strategi
Forskarna vet att valium verkar på en receptor som kallas γ-aminosmörsyra, eller GABA, i ryggraden, och att GABA har olika delar eller subenheter som kan vara ansvariga för läkemedlets olika effekter. För att undersöka detta tittade teamet på fyra typer av muterade möss, där var och en av dem hade en annan underenhet av denna GABA-receptor som gjorts inaktiv, för att se vad valium skulle göra.
De fann att två av underenheterna, α2 och α3, måste vara närvarande för att läkemedlet skulle lindra smärta. Tack och lov är det en annan underenhet, α1, som orsakar sömnighet när drogerna träffar hjärnan. Forskarna rapporterar sina resultat i Nature1.
”Vad vi har visat är vilka receptorer som måste riktas in på”, säger Zeilhofer. Att kunna zooma in på målet på det här sättet är det mest spännande med det här arbetet, säger Clifford Woolf, anestesiolog vid Massachusetts General Hospital i Charlestown.
Läkemedelsutveckling
Om det vore praktiskt möjligt att ge läkemedel via ryggraden till människor skulle teamet bara kunna använda bensodiazepiner på detta sätt för att lindra smärta utan biverkningar. Men detta kräver en kateter och är inte lämpligt för de flesta patienter.
Så eftersom de visste vilka delar av GABA de skulle sikta på, testade teamet effekterna av en bensodiazepin som man vet inte verkar på den α1-sömnframkallande biten av GABA-receptorn: en förening med det minnesvärda namnet L-838,417. De gav föreningen oralt till råttor och den fungerade för att lindra smärta utan att söva dem som andra smärtstillande medel. Dessutom förlorade det inte sin effekt när behandlingen fortsatte i några dagar. Denna fråga om tolerans är ett problem för läkemedel som morfin.
ADVERTISERING
Därtill avbildade de råttornas hjärnor med funktionell magnetisk resonanstomografi för att se vilken effekt L-838,417 hade på smärtbearbetande områden. Som förväntat minskade läkemedlet aktiviteten i hjärnområden som är relaterade till smärta, liksom i områden som är kända för att vara involverade i den känslomässiga ångest som följer med smärta.
Nästa steg är att hitta läkemedel som kommer att verka på samma sätt hos människor. Vissa α1-sparande bensodiazapiner håller redan på att utvecklas för behandling av ångest utan sömniga biverkningar. Men α2 och α3 är kanske inte samma hos människor som hos gnagare.
Woolf intar en attityd av ”försiktig optimism” inför dessa resultat. ”Det är alltid långt mellan prekliniska studier och proof-of-concept hos människor”, säger han.