April 19, 2016 – En amerikansk mamma med tvillingdöttrar som lider av en sällsynt obotlig sjukdom kan tyckas vara en osannolik partner i kolesterolforskning. Men när Chris Hempel 2010 läste om kolesterolkristallernas roll i hjärtsjukdomar tänkte hon genast på sina döttrar Addison och Cassidy, vars celler inte kan göra sig av med kolesterol.
Kanske kunde det experimentella läkemedel som användes för att behandla hennes flickor också behandla människor med hjärtsjukdomar? Hon kontaktade Eicke Latz, forskaren vid universitetet i Bonn som stod bakom studien, och föreslog att han skulle undersöka idén. Latz är också biträdande professor vid NTNU:s centrum för molekylär inflammationsforskning (CEMIR).
Sex år senare har Hempels föraning bekräftats: I en artikel som publicerades i början av april i Science Translational Medicine rapporterade Latz och ett internationellt team att läkemedlet cyklodextrin kan lösa upp kolesterolkristaller så att de kan utsöndras av kroppen. Läkemedlet förändrar också hur kroppens immunsystem reagerar på förekomsten av kolesterolkristaller, vilket minskar inflammationen i artärväggarna. Hempel anges som en av medförfattarna.
Och även om det redan finns olika läkemedel på marknaden som kan behandla högt kolesterol, upplever vissa människor biverkningar av dessa läkemedel. Cyklodextrin erbjuder därför en potentiell ny terapi för kardiovaskulära sjukdomar, menar Latz och hans kollegor.
Försvinnande plack
Kroppen behöver (och tillverkar) kolesterol i små mängder, men för mycket kolesterol kan leda till förhårdnad av artärerna, eller ateroskleros. Ateroskleros är när artärväggarna är belagda med plack, som består av en blandning av kolesterol, kalcium och andra ämnen. Placket gör artärerna mindre flexibla och gör dem trånga, vilket minskar blodflödet. Så småningom kan artärerna stängas helt av en blodpropp, vilket kan orsaka en stroke eller hjärtattack.
I den studie från 2010 som väckte Hempels uppmärksamhet rapporterade forskarna hur kolesterolkristaller visade sig orsaka inflammation i artärerna, vilket sedan ledde till åderförkalkning. När Latz och hans medarbetare, däribland Terje Espevik, chef för CEMIR, hörde Hempels idé om att testa cyklodextrin ”hoppade de på den”, säger Espevik.
Testat på möss och i mänskliga plack
Forskarna testade cyklodextrin på möss som utfodrades med en kolesterolrik kost och som var benägna att utveckla ateroskleros.
”Vi såg att cyklodextrin förhindrade plackbildning. Det minskade till och med det befintliga plack som mössen hade i sina artärer”, säger Espevik.
För att se om läkemedlet också skulle fungera i mänsklig vävnad fick CEMIR:s postdoktor Siril Bakke tillgång till en biobank som samlats in av Bente Halvorsen från Oslos universitet, OUS Rikshospitalet, med plackbiopsier tagna från mänskliga halspulsåderar. När Bakke undersökte biopsier av plack som behandlats med cyklodextrin fann hon att kolesterolet avlägsnades från placken. Cellerna i placken omprogrammerades också så att de befann sig i ett minskat inflammatoriskt tillstånd.
Skak upp kolesterol och tog bort det
En annan positiv effekt av cyklodextrin var att det omprogrammerade makrofager, immunceller i kroppen som tar bort främmande eller dåliga ämnen, sade Espevik.
”Det som cyklodextrin gjorde var att omprogrammera makrofagerna så att de inte skapade ett så stort inflammatoriskt svar”, sade Espevik. Det innebar att makrofagen kunde suga upp överflödigt kolesterol och avlägsna det, samtidigt som den minskade inflammationen i artärväggarna och därmed minskade sannolikheten för att ett plack skulle bildas.
Det innebär att cyklodextrin verkar via två mekanismer, sade Espevik. Den första är att lösa upp kolesterolkristaller så att kroppen kan utsöndra dem, och den andra är att minska den inflammatoriska reaktionen i artärväggarna när makrofagerna suger upp kolesterolkristaller.
Lovlig terapeutisk strategi
Fyndet var så positivt att forskargruppen nu hoppas hitta finansiering och en industriell partner för att kunna genomföra kliniska prövningar på människor, sade Espevik.
Latz uppskattar att det kommer att krävas cirka en miljon euro för att genomföra prövningarna. En potentiell nackdel är också en av de mest positiva aspekterna av cyklodextrin: ämnet, som är en typ av socker, har redan godkänts av den amerikanska livsmedels- och läkemedelsmyndigheten för användning på människor. Men eftersom det redan har funnits en tid kan det inte patenteras. Det gör det svårare att få ett läkemedelsföretag intresserat av att utveckla cyklodextrin för behandling av hjärtsjukdomar, men det kommer också att göra det lättare att få läkemedlet godkänt för behandling av hjärtsjukdomar om de kliniska försöken stödjer forskningsresultaten.
Förutom Latz och Espevik och deras kollegor vid universitetet i Bonn och NTNU bidrog forskare från Oslo universitet/OUS Rikshospitalet och från Australien, USA, Danmark och Sverige till forskningen.