Hivforskningen har kommit långt sedan sjukdomen upptäcktes på 1980-talet. Antiretroviral behandling var en viktig milstolpe som har förändrat miljontals människors liv, men målet är nu att hitta ett botemedel mot hiv före 2020.
För tio år sedan botades en hiv-patient från sjukdomen för första gången någonstans i världen. ”Berlinpatienten”, Timothy Ray Brown, fick en benmärgstransplantation från en donator som var naturligt resistent mot hiv. Han har inte fått någon antiretroviral behandling sedan dagen för transplantationen.
När fallet tillkännagavs blev den medicinska världen galen. Hade vi äntligen lyckats bota hiv?
Tyvärr förblir svaret ”inte ännu”. Försök att upprepa fallet med Berlinpatienten har inte lyckats och benmärgstransplantationer innebär fortfarande stora risker för hiv-positiva patienter. Det har skett förbättringar av antiretrovirala läkemedel för att minska behandlingsfrekvensen, och hiv-vacciner är på gång, men ett hiv-läkemedel har förblivit svårfångat.
Året 2020 kommer att föra oss nära 50-årsmärket efter att hiv först beskrevs. Flera organisationer driver utvecklingen av ett första funktionellt botemedel – ett botemedel som gör att människor som lever med hiv blir friska och medicinfria utan att nödvändigtvis utplåna viruset helt och hållet – till 2020.
Stopp av hiv-replikation
En av de mest avancerade funktionella hiv-kurerna som håller på att utvecklas syftar till att hämma virusets förmåga att replikera sitt genetiska material och producera fler kopior av sig självt. Ett liknande tillvägagångssätt används vanligen för att behandla herpesinfektioner, och även om det inte gör sig helt av med viruset kan det stoppa dess spridning.
Det franska företaget Abivax har i kliniska prövningar visat att detta tillvägagångssätt har potential att bli ett funktionellt botemedel mot hiv. Nyckeln till dess potential är att den kan rikta in sig på den reservoar av hiv-virus som ”gömmer” sig inaktivt i våra celler.
”Nuvarande behandlingar undertrycker viruset i cirkulationen genom att hämma bildandet av nya virus, men de rör inte reservoaren. När man slutar kommer viruset tillbaka inom 10-14 dagar”, berättade Hartmut Ehrlich, vd för Abivax. ”Vår är den första läkemedelskandidat som någonsin visat sig minska hiv-reservoaren.”
Läkemedlet som Abivax har utvecklat binder till en specifik sekvens av det virala RNA:t och hämmar dess replikation. I en fas IIa-studie fick flera patienter läkemedlet utöver antiretroviral behandling. Åtta av 15 patienter uppvisade en 25-50-procentig minskning av sin hiv-reservoar efter 28 dagar jämfört med dem som endast fick antiretroviral behandling.
Ehrlich framhöll att en nyckelfaktor för läkemedlets potential är att det inte bara riktar sig mot den hiv-reservoar som gömmer sig i blodkropparna, utan även mot de latenta virus som gömmer sig i tarmen, som är den största reservoaren för hiv.
Företaget planerar nu en klinisk fas IIb-studie för att bekräfta läkemedlets effekter på lång sikt. ”Vi kommer att följa cirka 200 patienter i 6 till 9 månader för att hitta den maximala nivån av reservoarreduktion och hur lång tid det tar att uppnå den”, säger Ehrlich. ”Det kommer att ta oss till första halvåret 2020, då vi kan börja förbereda fas III.”
Shock and kill
En annan metod som håller på att bli populär i kampen mot hiv går också efter den dolda hiv-reservoaren. I metoden ”shock and kill” eller ”kick and kill” används latensomvändande medel som aktiverar eller ”kickar” den vilande hiv-reservoaren, vilket gör det möjligt för vanlig antiretroviral behandling att ”döda” dessa virus.
2016 rapporterade en grupp brittiska universitet lovande resultat från en patient som behandlades med denna metod. Nyheten blev viral, men forskarna varnade alla för att detta endast var preliminära resultat. De fullständiga resultaten från de 50 patienter som deltog i studien väntas senare i år. Liknande tidiga resultat rapporterades nyligen av det israeliska företaget Zion Medical.
Gilead, en av de ledande aktörerna inom hiv-medicinering, har också inlett kliniska prövningar med ett liknande tillvägagångssätt i samarbete med det spanska bioteknikföretaget AELIX Therapeutics. I Norge testar Bionor en liknande strategi med ett dubbelt vaccin. Det ena stimulerar produktionen av antikroppar som blockerar hiv-replikationen, medan det andra angriper reservoaren.
Här har dock denna strategi hittills inte visat sin potential i studier på människor. Förra året rapporterade en av de mest avancerade försöken som testade denna ”shock and kill”-metod – en fas Ib/IIa som drevs av Berlinbaserade Mologen – att även om läkemedlet kunde hjälpa till att hantera hiv-infektioner var det inte framgångsrikt när det gällde att minska hiv-reservoaren. En nyligen genomförd studie har visat att de latensomvändande medel som för närvarande finns tillgängliga endast aktiverar mindre än 5 procent av hiv-reservoaren.
Immunbehandling
Det som gör hiv så farligt är att det angriper immunsystemet och lämnar människor oskyddade mot infektioner. Men vad skulle hända om vi kunde ge immuncellerna en extra kraft för att de ska kunna slå tillbaka? Det är resonemanget bakom immunterapier.
Forskare i Oxford och Barcelona rapporterade förra året att fem av 15 patienter i en klinisk prövning var fria från hiv i sju månader utan antiretroviral behandling, tack vare en immunterapi som förbereder immunsystemet mot viruset. Deras tillvägagångssätt för ett funktionellt hiv-läkemedel kombinerar ett läkemedel för att aktivera den dolda hiv-reservoaren med ett vaccin som kan framkalla ett immunsvar som är tusentals gånger starkare än vanligt.
Som de visade att immunterapi kan vara effektivt mot hiv behöver resultaten fortfarande bekräftas, liksom vad som gör att vissa patienter svarar medan andra inte gör det.
Bill Gates har starkt stött utvecklingen av immunterapier mot hiv. En av hans investeringar är Immunocore. Detta företag i Oxford har utformat T-cellsreceptorer som kan söka och binda hiv och instruera immun T-celler att döda alla hiv-infekterade celler, även när deras hiv-nivåer är mycket låga – vilket ofta är fallet med hiv-reservoarcellerna. Metoden har visat sig fungera i mänskliga vävnadsprover, och nästa steg blir att bekräfta om den fungerar hos människor som lever med hiv.
Men en av de mest avancerade immunterapierna just nu är ett vaccin som utvecklas av franska InnaVirVax. Vaccinet stimulerar produktionen av antikroppar mot hivproteinet 3S, vilket gör att T-cellerna angriper viruset. ”Vårt tillvägagångssätt skiljer sig helt från andra vacciner, som stimulerar ett hiv-specifikt svar”, säger Joël Crouzet, vd för InnaVirVax. ”Vi främjar en immun återhämtning, så att immunsystemet har alla verktyg för att bättre känna igen och eliminera viruset.”
Efter att ha slutfört en fas 2a-studie testar InnaVirVax nu sitt vaccin i kombination med ett DNA-baserat vaccin från finska FIT Biotech, vilket båda parter förväntar sig skulle kunna leda till ett funktionellt botemedel.
Genredigering
Det uppskattas att cirka 1 procent av människorna i världen är naturligt immuna mot hiv. Orsaken är en genetisk mutation i den gen som kodar för CCR5, ett protein på immuncellernas yta som hiv-viruset använder för att ta sig in i och infektera dem. Personer med denna mutation saknar en del av CCR5-proteinet, vilket gör det omöjligt för hiv att binda till det.
Med hjälp av genredigering skulle det i teorin vara möjligt att redigera vårt DNA och införa denna mutation för att stoppa hiv. Amerikanska Sangamo Therapeutics är en av de mest avancerade utvecklarna av denna metod. Företaget extraherar patientens immunceller och använder zinkfingernukleaser för att redigera deras DNA så att de blir resistenta mot hiv.
Sangamo rapporterade 2016 att fyra av nio patienter som behandlades med denna genterapi i en av armarna i en fas II-studie kunde stanna utanför antiretroviral behandling med odetekterbara nivåer av hiv, och fullständiga resultat av studien väntas i år.
I framtiden skulle detta kunna göras med hjälp av CRISPR-Cas9, ett verktyg för genredigering som är mycket enklare och snabbare att göra än vad som tidigare varit möjligt. Men det finns en hel del kontroverser kring CRISPR-genredigering efter att det användes för att skapa världens första genredigerade bebisar.
Dessa ”CRISPR-bebisar” bär på en mutation som skyddar dem mot hiv-infektion. Forskare runt om i världen har dock ifrågasatt det etiska i att förändra mänskligt DNA utan att fullt ut förstå de möjliga konsekvenserna. Det finns nu bevis för att människor som bär på dessa mutationer kan löpa risk att drabbas av vissa infektioner och dö yngre.
När kommer vi att få ett botemedel mot hiv?
Och även om det finns flera metoder som så småningom skulle kunna leda till ett fungerande botemedel mot hiv, finns det fortfarande en del utmaningar. En av de största farhågorna kring alla hiv-behandlingar är virusets förmåga att snabbt mutera och utveckla resistens, och för många av dessa nya tillvägagångssätt finns det fortfarande inga uppgifter om huruvida viruset kommer att kunna bli resistent.
Ingen av dessa funktionella botemedel har än så länge nått fram till klinisk testning i sent skede, vilket innebär att det inte verkar troligt att vi kommer att nå målet att ha ett hiv- botemedel till 2020. Det året kommer dock sannolikt att utgöra en viktig milstolpe eftersom de första försöken i sen fas ska inledas det året. Om det lyckas kan det innebära att det första funktionella hiv-läkemedlet godkänns på tio år.
Denna artikel publicerades ursprungligen i september 2016 författad av Evelyn Warner. Den har sedan dess uppdaterats för att återspegla den senaste utvecklingen inom hivforskningen.
Bilder via Abivax och