Feber i första trimestern kan orsaka fosterskador

Fiber under graviditetens första trimester kan öka risken för hjärtfel och missbildningar i ansiktet som läpp- eller gomspalt.

Forskare har känt till riskerna i årtionden, men hur det sker har varit oklart. Är ett virus eller en annan infektionskälla – eller enbart feber – det underliggande problemet?

Nu pekar en ny studie i Science Signaling på själva febern, inte dess grundkälla, som kan störa utvecklingen av hjärtat och käken under de första tre till åtta veckorna av graviditeten.

”I vår studie har vi identifierat en specifik molekylär väg som direkt kopplar samman mammans feber med några av dessa defekter.”

Fyndet, som demonstrerats i djurembryon, ger nya ledtrådar när forskarna fortsätter att undersöka hjärtfel, som drabbar 1 % av alla levande födda barn i USA, och läpp- eller gomspalt, som drabbar cirka 4 000 spädbarn per år.

”Medfödda hjärt- och ansiktsdefekter är mycket vanliga vid levande födslar, men oftast har de okända orsaker”, säger Chunlei Liu, medförfattare och docent i neurovetenskap och elektroteknik och datavetenskap vid University of California, Berkeley. ”Vår studie har identifierat en specifik molekylär väg som kopplar feber hos modern direkt till några av dessa defekter.”

Djurmodellerna tyder på att en del av de medfödda missbildningarna hos människor skulle kunna förebyggas om feber behandlas med hjälp av bland annat en klok användning av paracetamol under den första trimestern, säger Eric Benner, medförfattare och neonatolog och biträdande professor i pediatrik vid Duke University.

Tar du lite Tylenol?

”Min förhoppning är att just nu, när kvinnor planerar att bli gravida och deras läkare råder dem att börja ta prenatala vitaminer och folsyra, deras läkare också informerar dem om att om de får feber ska de inte tveka att ringa och överväga att ta en febernedsättande medicin, särskilt paracetamol (Tylenol), som har undersökts i stor omfattning och konstaterats vara säker under den första trimestern.

”Även om läkare råder de flesta kvinnor att undvika alla läkemedel under graviditeten kan det finnas fördelar med att ta paracetamol för att sänka febern. Kvinnor bör diskutera alla risker och fördelar med sin läkare.”

Benner varnar för att icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) som ibuprofen och aspirin också sänker febern, men kvinnor bör inte använda aspirin, naproxen eller ibuprofen under graviditeten. Det finns också en pågående debatt om huruvida långvarig användning av paracetamol är säker under graviditeten för att hantera pågående tillstånd som artrit, säger han.

”Däremot anses dess omdömesgilla användning för ett akut problem som feber vara säker. Dessa fynd tyder på att vi kan minska risken för fosterskador som annars skulle kunna leda till allvarliga hälsokomplikationer som kräver kirurgi.”

Neural crest-celler

För att observera hur feber påverkar ett foster under utveckling studerade forskarna zebrafisk- och kycklingembryon och fann att neurala crest-celler – celler som är kritiska byggstenar för hjärtat, ansiktet och käken – har temperaturkänsliga egenskaper.

”Vi fann att dessa neural crest-celler innehåller temperaturkänsliga jonkanaler som vanligtvis finns i dina sensoriska neuroner”, säger Benner. ”Det är de kanaler som, när du stoppar handen i en varm kopp vatten, talar om för din kropp att temperaturen har ändrats.”

Forskarna konstruerade en icke-invasiv magnetbaserad teknik för att skapa feberliknande tillstånd i två specifika temperaturkänsliga jonkanaler som kallas TRPV1 och TRPV4 i de neural crest-celler som är involverade i utvecklingen av hjärtat och ansiktet.

När dessa neural crest-celler utsattes för förhållanden som efterliknar en övergående feber utvecklade embryona kraniofaciala oregelbundenheter och hjärtfel, inklusive höger ventrikel med dubbelt utlopp, Tetralogy of Fallot och andra utflödesobstruktioner.

Kvinnor ”ska inte bara stå ut om de får feber.”

”Med elektriska magnetvågor kopplade till konstruerade jonkanalproteiner kan vi påverka specifika biologiska celler på distans utan att påverka andra biokemiska miljöer”, säger Liu. ”Tekniken kan användas för att studera många olika celltyper och deras roller i olika utvecklingsstadier.”

Typen av defekt beror på om febern uppstår under hjärtutvecklingen eller under utvecklingen av huvud och ansikte hos embryot. Vad forskarna fortfarande inte vet är om eller hur svårighetsgraden eller varaktigheten av en feber påverkar utvecklingen.

”Vi har vetat sedan början av 1980-talet att feber är förknippat med fosterskador, men hur det hände har varit ett fullständigt mysterium”, säger Benner. Det är en utmaning att samla in data från mödrar om omständigheterna, svårighetsgraden eller varaktigheten av en feber från många månader tidigare.

”Jag hoppas att vi framöver kan utbilda fler kvinnor om feber som en riskfaktor för fosterskador och låta dem veta att de inte bara ska stå ut med det om de får feber”, säger Benner. ”De bör fråga sin läkare innan de blir gravida om de kan ha nytta av att ta en febernedsättande medicin som t.ex. paracetamol om de får feber.”

The Jean and George Brumley Jr. Neonatal Perinatal Research Institute, Zeist Foundation, Hartwell Foundation, Mandel Foundation, Duke Health Scholars Award, American Heart Association och National Institutes of Health stödde arbetet.

Benner och Liu har lämnat in en patentansökan som rör användningen av FeRIC-tekniken för cellmodulering och behandling.