1975-1984: Tidigt arbete; teaterRedigera
Efter att ha tagit examen från college började Smart sin karriär som skådespelare på regional teater i hela nordvästra Stilla havet, bland annat i Washington, Alaska och Oregon. Hon uppträdde med Seattle Repertory Theater samt Oregon Shakespeare Festival i Ashland, Oregon. I mitten av 1970-talet flyttade hon till New York tillsammans med collegevännen och skådespelarkollegan Elizabeth Wingate (Lavery) och började arbeta i Off-Broadway- och professionella regionala produktioner.
År 1980 uppträdde hon som Lady Macbeth på Pittsburgh Public Theater tillsammans med Tom Atkins som Macbeth och Keith Fowler som Macduff. År 1981 nominerades Smart till en Drama Desk Award för sin insats i Off-Broadway-pjäsen Last Summer at Bluefish Cove. I februari 1981 medverkade Smart i en Broadwayföreställning av Piaf där hon spelade Marlene Dietrich, en roll som hon senare skulle återuppta i tv-versionen från 1984.
Som tillägg till teatern började Smart arbeta i tv i flera mindre till medelstora gästroller i slutet av 1970-talet och början av 1980-talet, och medverkade bland annat i The Facts of Life, Alice och Remington Steele. Enligt Smart, efter roller i den kortlivade serien Teachers Only och Reggie 1983, ”bestämde castingcheferna bara att jag var rolig. När det händer brukar man bli indelad i ett fack, men jag hade tur. Jag fick röra mig fram och tillbaka.” Året därpå hade hon en biroll i thrillern Flashpoint (1984).
1985-1999: Redigera
År 1985 fick Smart huvudrollen som Charlene Frazier Stillfield i komediserien Designing Women, en roll som hon spelade från seriens början 1986 till och med dess femte säsong. Efter att ha lämnat Designing Women koncentrerades hennes arbete mestadels inom TV-filmer och biroller i filmer. Bland annat porträtterade hon seriemördaren Aileen Wuornos i TV-filmen Overkill: The Aileen Wuornos Story (1992), följt av en biroll i den svarta komedin Mistress (1992), tillsammans med Robert De Niro och Eli Wallach. Kritikern Roger Ebert berömde filmen och kallade Sarts karaktärsskildring för ”beräknande”.
Året därpå medverkade hon i familjedramat Homeward Bound: The Incredible Journey (1993) och som Ory Baxter i en tv-version av The Yearling (1994). Hon fick sedan rollen som Sally Brewton i tv-miniserien Scarlett (1995), och uppträdde i en biroll i The Brady Bunch Movie (1995). Hon skulle också medverka i tv-thrillerfilmen A Stranger In Town (1995), tillsammans med Gregory Hines.
Under 1995 fick Smart huvudrollen i komediserien High Society, som hade Mary McDonnell i huvudrollen och som pågick i 13 avsnitt, följt av en roll tillsammans med Nancy McKeon i en annan kortlivad sitcom från CBS, Style & Substance. Andra roller var bland annat en roll i Neil Simons The Odd Couple II (1998) och som Deborah Sloane i dramat Guinevere (1999). Hon hade en huvudroll i komedin Forever Fabulous (1999) som en åldrande skönhetsdrottning.
2000-2011: Redigera
År 2000 fick Smart rollen som Lana Gardner i succéserien Frasier, som utspelar sig i hennes hemstad Seattle. Hon fortsatte att vinna två Emmy Awards för Outstanding Guest Actress in a Comedy Series. När hon reflekterade över rollen sa Smart följande: ”Jag hade älskat rollen i Frasier så mycket, särskilt det första avsnittet. Det är trevligt att bli nominerad och vinna för något man var särskilt stolt över. På den tiden var jag lite snobbig när det gällde att göra gästroller. Baserat på vad jag inte vet. Det var inte något jag sökte. Men min agent sa: ”Du måste läsa det här”. Jag tyckte att det var jätteroligt och showen var lysande så jag tvekade inte ens. Jag minns att när vi gjorde bordsläsningen med resten av skådespelarna kunde vi knappt ta oss igenom den, vi skrattade så mycket.”
Samma år spelade hon i en Broadwayproduktion av The Man Who Came to Dinner, vilket gav henne en Tony Award-nominering. Kort därefter fick hon roller i flera uppmärksammade filmer, bland annat Sweet Home Alabama (2002), där hon spelade Reese Witherspoons svärmor, och i komedin Bringing Down The House (2002), mittemot Queen Latifah. Hon hade också en biroll i det oberoende dramat Garden State (2004). Mellan 2000 och 2004 spelade Smart rollen som Supervisor of Detectives och före detta fru till polischefen Jack Mannion från Metropolitan Police Department i The District.
Från 2002 till 2007 gjorde hon rösten till Dr. Ann Possible i Kim Possible, och tillhandahöll även rösten till den alkoholiserade kedjerökaren Pickles Oblong i The Oblongs. År 2004 återupptog hon sin röstroll som Reba Heyerdahl i ett avsnitt av Nickelodeon-serien Hey Arnold! Samma år fick hon en huvudroll i den kortlivade serien Center of the Universe. Hon hade också en biroll i David O. Russells I Heart Huckabees (2004).
I januari 2006 anslöt sig Smart till skådespelarna i Fox-serien 24 och spelade den mentalt instabila amerikanska presidentfrun Martha Logan till skådespelaren Gregory Itzins president Charles Logan. Hon fick två Emmy-nomineringar i rad för Outstanding Supporting Actress in a Drama Series och Outstanding Guest Actress in a Drama för rollen 2006 och 2007. Hon medverkade också i flera filmer mellan 2006 och 2010, bland annat Curtis Hansons drama Lucky You (2007), med Drew Barrymore som motspelare, Youth in Revolt (2009) och den oberoende komedin Barry Munday (2010).
Smart vann sin tredje Emmy Award för bästa kvinnliga biroll i en komediserie för att ha porträtterat Samanthas överlägsna mamma i sitcomen Samantha Who?, med Christina Applegate som motspelare, som hon spelade från 2007 till 2009. Hon fick senare rollen som Hawaiis guvernör Pat Jameson under den första säsongen av CBS-TV:s remake av Hawaii Five-0.
2012-nutid: Redigera
2012 nominerades Smart till en Primetime Emmy Award för Outstanding Guest Actress in a Drama Series för sin roll i Harry’s Law. Hon hade sedan en biroll i Lifetime-filmen Call Me Crazy: A Five Film (2013).
2015 spelade Smart huvudrollen i den andra säsongen av tv-serien Fargo från FX, där hon porträtterade Floyd Gerhardt, vars man är Fargos mest framstående organiserade brottssyndikat, och som tvingas ta över efter att hennes man drabbats av en försvagande stroke. Hon finner sig senare tvungen att leda Gerhardt-dynastin och hantera sina söner som tävlar om att ersätta sin far. För sin insats vann Smart Critics’ Choice Television Award för bästa kvinnliga biroll i en film/miniserie och nominerades till Primetime Emmy Award för bästa kvinnliga biroll i en begränsad serie eller film.
2016 hade Smart en roll i thrillern The Accountant, tillsammans med Ben Affleck, Anna Kendrick och John Lithgow. År 2018 spelade Smart en skyddsängel, till medspelaren Candace Cameron, i Hallmarks A Shoe Addict’s Christmas, som sändes söndagen den 25 november 2018.
Under 2019 porträtterade Smart Laurie Juspeczyk i HBO:s tv-serie Watchmen.