Konjugerad hyperbilirubinemi (kolestas)

Tabell II

Tidsaspekten för hepatoportoenterostomi hos patienter med gallatresi är kritisk. Den största chansen att återupprätta gallflödet finns om hepatoportoenterostomi utförs före 60 levnadsdagar (80 % framgångsfrekvens). Endast 20 % av spädbarnen återupprättar gallflödet om hepatoportoenterostomi sker efter 90 levnadsdagar.

För alla spädbarn med kolestasier är näringsstöd en hörnsten i behandlingen. Minskat gallflöde resulterar i minskad leverans av gallsyra till tunntarmen, vilket leder till minskad bildning av blandade miceller, som är centrala för absorptionen av fett och fettlösliga vitaminer. Patienter med kolestasier har också en onormal metabolism av protein och kolhydrater. Patienter med kolestas kan också ha ökade metaboliska krav till följd av inflammation och infektion. Slutligen kan drabbade patienter till följd av organomegali och/eller ascites ha reflux, tidig mättnad och kräkningar, med anorexi och minskad kaloriförbrukning som följd.

Spädbarn med kolestas bör få modersmjölksersättning som innehåller medelkedjiga triglycerider (t.ex. Pregestimil och Alimentum), där 50-60 % av fettkalorierna är medelkedjiga triglycerider. Till skillnad från långkedjiga triglycerider, som kräver gallsyror för att absorberas, absorberas medelkedjiga triglycerider direkt från tarmen. Dessutom har spädbarn med kolestas ofta ett ökat kaloribehov och kan behöva upp till 125 % av det rekommenderade kosttillskottet plus ytterligare kalorier för att komma ikapp tillväxten. Om de inte kan konsumera de nödvändiga kalorierna oralt bör nasogastrisk droppmatning inledas.

Intestinal absorption av fettlösliga vitaminer (A, D, E och K) är också nedsatt och nivåerna bör övervakas för att undvika brister. För vissa spädbarn räcker det med tillskott av ett kombinationspreparat, t.ex. AquaADEK. Vid allvarligare brister krävs dock tillskott av enskilda vitaminer. Vitamin A-brist, som kan leda till synnedsättning, uppstår när förhållandet retinol-retinolbindande protein är mindre än 0,8 och kräver tillskott antingen oralt eller intramuskulärt.

Vitamin D-brist kan leda till rakitis och osteomalaci och uppstår när serumnivåerna av 25,OH-vitamin D är mindre än 14 ng/mL. Om brist uppstår bör oralt D-vitamin förskrivas. E-vitaminbrist kan leda till neurologiska förändringar och hemolys och uppstår när förhållandet mellan E-vitamin och totala serumlipider sjunker till mindre än 0,6 mg/g-0,8 mg/dL och bör behandlas med oralt alfa-tokoferol. K-vitaminbrist kan leda till koagulopati och är uppenbar när PT blir förlängd. Beroende på hur allvarlig bristen är kan K-vitamin tillföras oralt eller intramuskulärt.

Ursodiol kan användas för att stimulera gallflödet hos barn med kolestasier. Icke absorberbara jonbyteshartser (kolestyramin och colestipol) kan användas hos patienter med PFIC för att behandla diarré. Patienter med Alagilles syndrom och PFIC kan drabbas av handikappande pruritus. En viss lindring kan ges med rifampin, men patienter med svår pruritus kan behöva en kirurgisk galldiversion för att omdirigera flödet av gallsalter från den enterohepatiska recirkulationen. Patienter med Alagilles syndrom uppvisar ofta hyperlipidemi och xantomer som inte reagerar på dieter med låg halt av kolesterol och mättade fetter.

För patienter med kolestas som utvecklar en leversjukdom i slutskedet kan levertransplantation också vara ett behandlingsalternativ.

Vilka biverkningar är förknippade med varje behandlingsalternativ?

Vissa spädbarn tycker att formler som innehåller medelkedjiga triglycerider är mindre välsmakande än antingen bröstmjölk eller standardformler. Ursodeoxikolsyra kan leda till diarré eller förstoppning. Gallsyrabindande medel som kolestyramin och colestipol kan orsaka förstoppning, diarré, hyperkloremisk acidos och bindning av andra läkemedel. Överskott av vitamin A kan leda till hepatotoxicitet, pseudotumor cerebri, skelettskador och hyperkalcemi. Överskott av D-vitamin kan leda till hyperkalcemi och njursten. Överskott av E-vitamin kan leda till huvudvärk, svaghet, diarré, suddig syn och förhöjda kreatininkinasnivåer.

Vad är de möjliga följderna av kolestas?

Idiopatisk neonatal hepatit, en av de vanligaste orsakerna som anges till konjugerad hyperbilirubinemi, är en histologisk diagnos där patienterna har en omfattande jättecellstransformation av hepatocyter. Konjugerad hyperbilirubinemi försvinner hos cirka 90 % av de drabbade spädbarnen vid ett års ålder. Persisterande konjugerad hyperbilirubinemi hos dessa spädbarn kan återspegla ännu odefinierade cellulära defekter i ämnesomsättningen eller substrattransportvägarna.

Resultatet för spädbarn med biliär atresi dikteras av flera faktorer, som alla är relaterade till återupprättandet av gallflödet. Åldern vid tidpunkten för hepatoportoenterostomi är sannolikt den enskilt viktigaste faktorn, med 80 % framgång när det gäller att återupprätta gallflödet om operationen sker vid mindre än 60 dagars ålder. Däremot är det bara 20 % som lyckas om operationen sker vid mer än 90 dagars ålder.

Storleken på de gallgångar som finns vid porta hepatis, omfattningen av cirros vid tidpunkten för operationen samt erfarenheten och den tekniska expertisen hos kirurgen som utför operationen har också betydelse för utfallet. Om gulsot framgångsrikt försvinner efter hepatoportoenterostomi ligger den 10-åriga transplantationsfria överlevnaden på 75-90 %. Omvänt, om gulsot kvarstår efter ett Kasai-förfarande är den 3-åriga transplantationsfria överlevnaden 20 %. I slutändan har den stora majoriteten av patienterna med biliär atresi en progressiv sjukdom, där minst 80 % kräver levertransplantation vid 20 års ålder.

Utgången av Alagilles syndrom är till stor del beroende av en individs särskilda kliniska manifestationer. För patienter med leversjukdom i spädbarnsåldern kommer 20-50 % att kräva levertransplantation vid 20 års ålder. Patienter som har intrakardiell sjukdom har mycket högre dödlighet än patienter utan intrakardiella lesioner (40 % överlevnad vid 6 år jämfört med 95 % överlevnad vid 6 år). Barn med Alagilles syndrom löper också risk att drabbas av hepatocellulärt karcinom och deras alfafetoproteinnivåer bör undersökas årligen. Den totala 20-årsöverlevnaden för patienter med Alagilles syndrom är 75 %. Överlevnaden är lägre (60 %) för patienter som genomgår levertransplantation.

Vid alfa-1-antitrypsinbrist kommer 8-10 % av patienterna att manifestera kliniskt signifikant leversjukdom under de första 40 levnadsåren. En liten andel av dessa patienter utvecklar en leversjukdom i slutstadiet i spädbarnsåldern. Även om de vanligtvis inte visar sig förrän i vuxen ålder kommer 60-65 % av patienterna att ha kliniskt signifikant lungsjukdom. Cigarettrökning påskyndar lungskadan och ökar kraftigt dödligheten vid alfa-1-antitrypsinbrist.

Vad orsakar denna sjukdom och hur vanlig är den?

Neonatal kolestas drabbar ungefär 1/2500 levande födda varje år. De tre vanligaste orsakerna till neonatal kolestasis är biliär atresi, idiopatisk neonatal hepatit och alfa-1-antitrypsinbrist.

Biliär atresi förekommer hos 1/8-12 000 levande födda, med en liten kvinnlig dominans. En högre incidens har beskrivits hos icke-vita personer.

Alagilles syndrom, en autosomalt dominant sjukdom, förekommer hos cirka 1/70 000 levande födda. Denna frekvens kan vara en underskattning, eftersom vissa drabbade patienter inte har neonatal kolestas.

Alpha-1-antitrypsinbrist, en autosomalt dominant sjukdom, drabbar ungefär 1/2000 levande födda, med något högre frekvenser hos personer av nordeuropeisk härkomst.

Hur orsakar dessa patogener/gener/exponeringar sjukdomen?

Flera kolestatiska sjukdomar har kända genetiska samband, med klinisk genetisk testning tillgänglig.

Alpha-1-antitrypsin är en serinproteashämmare som riktar sig mot elastas, kathepsin G och proteinas 3. Patienter med normal fenotyp (PiMM) har normala serumnivåer av alfa-1-antitrypsin. En enkel nukleotidersättning (Lys för Glu) resulterar dock i ett onormalt veckat protein som inte kan utsöndras från levern. Patienter med fenotyperna PiZZ och PiSZ har mycket låga alfa-1-antitrypsinnivåer, och 10-15 % av dessa patienter får leversjukdom.

Patienter med fenotypen PiMZ har intermediära alfa-1-antitrypsinnivåer utan resulterande leversjukdom. De är dock predisponerade för allvarligare leversjukdom i samband med andra tillstånd som virushepatit eller cystisk fibros. Det finns mer än 100 allelvarianter, varav inte alla är associerade med klinisk sjukdom.

Mutationer i JAG1-genen, som kodar för en Notch-signalväg, identifieras hos mer än 90 % av patienterna med Alagilles syndrom, varav hälften är de novo-mutationer. JAG1 är avgörande för utvecklingen av lever, gallgångar, kardiovaskulära system och njurar. Enorma kliniska variationer finns bland individer med samma
JAG1-mutation, utan att någon genotyp-fenotypkorrelation har identifierats.

PFIC-sjukdomarna är autosomalt recessiva och orsakas av mutationer som påverkar cannalikulära gallsyretransportörer. PFIC typ 1 orsakas av mutationer i FIC1, PFIC typ 2 orsakas av mutationer i BSEP och PFIC typ 3 orsakas av mutationer i MDR3.

Patogenesen för många av de andra orsakerna till kolestasier, inklusive biliär atresi, är fortfarande okänd. Föreslagna teorier för att förklara patogenesen för biliär atresi inkluderar virusinfektioner, autoimmunmedierad gallgångsdestruktion och onormal gallgångsutveckling.

Andra kliniska manifestationer som kan bidra till diagnos och behandling

Biliär atresi är en progressiv fibroobliterativ sjukdom i det extrahepatiska och intrahepatiska gallträdet som leder till cirros. Det klassiska drabbade spädbarnet verkar må bra och trivas vid 4-6 veckors ålder, med endast mild gulsot och acholisk avföring. Denna lugnande kliniska bild kan fördröja diagnosen av biliär atresi, om inte den kliniska misstanken är hög.

Den mindre vanliga fetala/embryonala formen av biliär atresi uppvisar kolestas vid födseln, med en hög frekvens av associerade missbildningar, inklusive aspleni eller polyspleni, preduodenal portalvena, malrotation, situs inversus och kardiovaskulära defekter. När sjukdomen fortskrider förekommer allvarligare manifestationer, inklusive ascites, lever-syntetisk dysfunktion och misslyckad tillväxt.

Alagilles syndrom, eller arteriohepatisk dysplasi, är en multisystemsjukdom. Den traditionella diagnosen ställs hos patienter med gallgångsbrist plus tre av fem kliniska kriterier, inklusive kolestas, hjärtmissbildningar (vanligast perifer lungstenos), fjärilskotor, posteriort embryotoxon och karakteristiska ansiktsdrag (triangulärt ansikte, bred panna, spetsig haka, långsträckt näsa med bulbformad spets).

Splenomegali kan tyda på cirros och portal hypertension, en lagringssjukdom eller hemolys. En kraftig koagulopati, som är oproportionerlig i förhållande till den förestående hepatocellulära skadan, under de första levnadsdagarna tyder på neonatal hemokromatos. Neurologiska avvikelser kan tyda på Zellwegers syndrom, mitokondriell sjukdom, metabolisk sjukdom eller allvarlig leverdysfunktion som leder till hyperammonemi och encefalopati. Katarakt och hjärnförkalkningar tyder på perinatal infektion.

Vilka komplikationer kan du förvänta dig till följd av sjukdomen eller behandlingen av sjukdomen?

Sviktande utsöndring av bilirubin och gallsyror kan leda till pruritus. Minskad tillförsel av gallsalter till tarmen kan leda till malabsorption av fett och fettlösliga vitaminer, vilket i sin tur kan leda till tillväxtsvårigheter och benbrott. Hepatocellulär skada kan leda till portal hypertension (med samtidig splenomegali, trombocytopeni, ascites och risk för variceblödning), cirros och leversvikt. Dessutom löper barn med kolestatiska sjukdomar med tiden en ökad risk för hepatocellulärt karcinom (HCC). Barn med PFIC typ 2 löper särskild risk, även under de två första levnadsåren, och bör undersökas för HCC var sjätte månad.

Barn med koledokalcystor har en ökad risk för kolangiokarcinom. Ascenderande kolangit efter hepatoportoenterostomi kan utvecklas hos patienter med biliär atresi, som presenterar sig med buksmärta i högra övre kvadranten, förvärrad gulsot, feber, acholisk avföring och förhöjda kolestatiska markörer och aminotransferasnivåer.

Patienter med Alagille-syndromet har ofta kolesterolnivåer som är högre än 1 000 mg/dl, och xantomer uppträder vanligen efter att kolesterolnivåerna nått 500 mg/dl. De kan också drabbas av svår och handikappande pruritus som avbryter dagliga aktiviteter, sömn och allmän livskvalitet. Intrakraniell blödning från cerebrovaskulära sjukdomar som inre karotisaneurysm eller moyamoyas sjukdom är en betydande orsak till morbiditet och mortalitet hos patienter med Alagilles syndrom.

Är ytterligare laboratorieundersökningar tillgängliga; även några som inte är allmänt tillgängliga?

Serologiska tester för specifika infektioner (hepatit B ytantigen, TORCH (toxoplasmos, andra agens, röda hund, cytomegalovirus, herpes simplex), Epstein-Barr-virus, cytomegalovirus, parvovirus B19, humant herpesvirus 6, influensa, humant immunbristvirus, syfilis kan användas i lämplig klinisk miljö. Aminosyror i serum och urin, organiska syror i urin och ammoniaknivåer i serum används för att utvärdera metabolisk sjukdom.

Hur kan denna sjukdom förebyggas?

Varje spädbarn som har gulsot vid 2 veckors ålder bör utvärderas för kolestas med mätning av totalt och direkt serumbilirubin. Bröstade spädbarn som kan övervakas på ett tillförlitligt sätt och som inte har mörk urin, ljus avföring eller inte trivs kan återkomma vid 3 veckors ålder, och om gulsot kvarstår kan bilirubin fraktioneras vid den tidpunkten.

Vad finns det för bevis?

Davenport, M, Stringer, MD, Tizzard, SA. ”Randomiserad dubbelblind, placebokontrollerad studie av kortikosteroider efter Kasai portoenterostomi för biliär atresi”. Hepatology. vol. 46. 2007. pp. 1821-7. (Denna randomiserade placebokontrollerade studie av orala kortikosteroider efter Kasai-förfarandet för biliär atresi hos 73 spädbarn visade en större minskning av bilirubinnivåerna en månad efter ingreppet hos de spädbarn som fick steroider. Denna skillnad försvann dock 6 och 12 månader efter Kasai-operationen, utan någon långsiktig fördel när det gäller progression till transplantation.)

Davit-Spraul, A, Fabre, M, Branchereau, S. ”ATP8B1 and ABCB11 analysis in 62 children with normal gamma-glutamyl transferase progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC): phenotype differences between PFIC1 and PFIC2 and natural history”. Hepatology. vol. 51. 2010. s. 1645-55. (Denna studie av 62 barn med PFIC och normala GGT-nivåer visade att patienter med PFIC typ 2 hade större sannolikhet för neonatal kolestas, högre aminotransferas- och alfa-fetoproteinnivåer och utveckling till tidig leversvikt och HCC jämfört med patienter med PFIC typ 1. Denna studie visade också att en kombination av ursodeoxycholsyra, biliär diversion och levertransplantation gjorde det möjligt för 87 % av patienterna att överleva vid en medianålder på 10 år.5 år, hälften med sin ursprungliga lever.)

DeRusso, P, Ye, W, Shepherd, R. ”Growth failure and outcomes in infants with biliary atresia: a report from the Biliary Atresia Report Consortium”. Hepatology. vol. 46. 2007. 1632-8. (Denna multicenterstudie av barn med biliär atresi visade på dåliga resultat, definierat som levertransplantation eller död vid 24 månaders ålder, hos 46 barn med dålig tillväxt efter Kasai-operationen (tillväxthastighet och vikt z-poäng), jämfört med 54 barn som inte hade dålig tillväxt efter Kasai-förfarandet.)

Emond, JC, Whitington, PF. ”Selektiv kirurgisk behandling av progressiv familjär intrahepatisk kolestas (Bylers sjukdom)”. J Pediatr Surg. vol. 30. 1995. 1635-41. (Denna studie beskriver användningen av partiell extern biliär diversion som primär terapi för PFIC hos åtta barn, varav sex hade fullständig upplösning av kliniska symtom, medan två patienter med histologisk överbryggning/cirrhos inte fick någon nytta och krävde levertransplantation.)

McElhinney, DB, Krantz, ID, Bason, L. ”Analysis of cardiovascular phenotype and genotype-phenotype correlation in individuals with a JAG1 mutation and/or Alagille syndrome”. Circulation. vol. 106. 2002. 267-74. (Denna studie visar att 94 % (187) av 200 individer med JAG-mutation/Alagilles syndrom hade tecken på kardiovaskulär inblandning, varav 111 hade stenos/hypoplasi i de grenade lungartärerna och 23 hade fallot-tetralogi.)

Moyer, V, Freese, DK, Whitington, PE. ”Guideline for the evaluation of cholestatic jaundice in infants: recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition”. J Pediatr Gastroenterol Nutr. vol. 39. 2004, s. 115-28. (Denna kliniskt viktiga artikel innehåller riktlinjer för utvärdering av kolestatisk gulsot baserat på en kombination av vetenskaplig litteratur och expertutlåtande i fall där litteratur saknas.)

Setchell, KD, Suchy, FJ, Welsh, MB. ”Delta 4-3-oxosteroid 5 beta-reduktasbrist beskriven hos enäggstvillingar med neonatal hepatit. Ett nytt medfött fel i gallsyrasyntesen”. J Clin Invest. vol. 82. 198. pp. 2148-57. (Denna rapport beskriver upptäckten av vad som nu erkänns som det vanligaste medfödda felet i gallsyrasyntesen som visar sig som kolestasier hos barn.)

Shneider, BL, Brown, MB, Haber, B. ”A multicenter study of the outcome of biliary atresia in the United States, 1997 to 2000”. J Pediatr. vol. 148. 2006. 467-74. (Denna multicenterstudie av 104 patienter med biliär atresi som genomgick en Kasai-operation vid en genomsnittlig ålder av 61 dagar visade att den transplantationsfria överlevnaden hos dem med en bilirubinnivå på mindre än 2 mg/dL tre månader efter Kasai-ingreppet var 84 % jämfört med 16 % hos dem där bilirubinnivån förblev förhöjd efter tre månader.)

Sokol, RJ, Mack, C. ”Etiopathogenesis of biliary atresia”. Semin Liver Dis. vol. 21. 2001. pp. 517-24. (I denna översikt diskuteras potentiella orsaker till biliär atresi, inklusive virusinfektioner som reovirus och rotavirus, immunmedierad gallgångsskada och autoimmun sjukdom, med ytterligare potentiella bidrag från ett omoget neonatalt immunsystem och genetiska faktorer.)

Strautnieks, SS, Byrne, JA, Pawlikowska, L. ”Severe bile salt export pump deficiency: 82 different ABCB11 mutations in 109 families”. Gastroenterology. vol. 134. 2008. 1203-14. (Denna studie identifierade 82 nya mutationer i 109 familjer med intrahepatisk kolestas som tyder på PFIC typ 2.)

Sveger, T, Eriksson, S. ”The liver in adolescents with alpha-1-antitrypsin deficiency”. Hepatology. vol. 22. 1995. pp. 514-7. (Denna studie beskriver den långsiktiga uppföljningen av 184 svenska barn med alfa-1-antitrypsinbrist som identifierats genom screening. Ingen av dessa patienter hade kliniskt uppenbar leversjukdom vid 16-18 års ålder, även om 12-15 % hade onormala leverprovsresultat. Av de 22 patienterna med PiZZ-fenotyp och kliniskt uppenbar leversjukdom i spädbarnsåldern dog 2 i tidig barndom av cirros och 2 av obesläktade orsaker. De övriga barnen mår bra.)

Pågåenden kontroverser om etiologi, diagnos, behandling

Rollen för kortikosteroider hos patienter med biliär atresi är kontroversiell. Steroider postuleras stimulera gallflödet oberoende av gallsalter, ge en antiinflammatorisk effekt och ge en immunmodulerande effekt vid gallgångsskador. Steroider kan också undertrycka immunförsvaret, vilket ökar sannolikheten för kolangit. I den aktuella medicinska litteraturen kan man hitta studier som både stöder och motbevisar användningen av steroider vid gallgångsatresi, vilket gör att de flesta kliniker är i konflikt med varandra. En stor multicenter prospektiv placebokontrollerad studie av steroider vid biliär atresi, som sponsras av National Institutes of Health, håller på att slutföras och kan ge definitiva data för att lösa denna pågående debatt.