DISKUSSION
Marc Tribble, md: Vår patient hade faktiskt förvärvad hemofili A, vilket är ett resultat av en faktor VIII-hämmare. Patientens tillstånd diagnostiserades efter att en koagulationsprofil visade en isolerad förhöjning av PTT. Andra koagulationsparametrar var normala. Nästa test som gjordes var en kontroll av enskilda faktornivåer, vilket visade på låg faktor VIII-aktivitet, 7 % av det normala. En faktorinhibitorscreening utfördes och resultatet var positivt, med en titer på 2 Bethesda-enheter initialt och sedan 4 enheter vid ett nytt test efter överföringen till BUMC. Detta test utförs genom att man inkuberar serieutspädningar av patientens plasma med normal plasma i 2 timmar. Nivån av faktor VIII i blandningen kontrolleras sedan och jämförs med en kontroll. En Bethesda-enhet är den plasmautspädning som orsakar en 50-procentig minskning av faktor VIII-aktiviteten. Värdena kan variera mellan 1 och 500 Bethesda-enheter (1). Användningen av Bethesda-skalan möjliggör ett mer kvantitativt sätt att mäta en patients svar på behandlingen.
Förvärvad hemofili A är sällsynt, med en incidens som varierar från 1 fall per 1 miljon till 1 fall per 5 miljoner individer per år. Hämningar av i princip alla koagulationsfaktorer har rapporterats, men faktor VIII-hämmaren är den vanligaste och mest kliniskt betydelsefulla. De flesta patienter som diagnostiseras med denna sjukdom är >50 år gamla; en nyligen genomförd studie identifierade en genomsnittsålder på 61 år (2). Sjukdomen är jämnt fördelad bland män och kvinnor (1).
Omkring hälften av fallen är idiopatiska och uppstår hos friska, vanligen äldre, individer. I den återstående hälften av fallen kan en underliggande sjukdom identifieras: 14 % var i postpartumperioden, 15 % hade reumatoid artrit, 12 % hade maligniteter, 10 % hade lupus, 10 % hade läkemedelsreaktioner, 8 % hade dermatologiska sjukdomar, 8 % hade andra autoimmuna sjukdomar, 7 % hade kroniska luftvägssjukdomar, 5 % hade fått flera transfusioner och 11 % hade andra kroniska systemiska sjukdomar (3).
Inhibitorn av faktor VIII är en autoantikropp av IgG-klassen. Det är oklart hur denna antikropp avbryter koagulationskaskaden, men den kan förhindra bindning av faktor VIII till fosfolipid, vilket är viktigt vid aktivering av faktor X (1).
Generellt sett uppvisar patienter med förvärvad hemofili A hematom eller stora blåmärken efter relativt små trauman. De kan ha stora retroperitoneala blodansamlingar, som vår patient, som tryckte på hennes vänstra urinledare, eller de kan ha gastrointestinala eller intrakraniella blödningar. I vissa fall kan blödning i det begränsade utrymmet i en extremitet ge upphov till ett kompartmentsyndrom, vilket är en av de allvarliga komplikationerna till denna sjukdom (1).
I motsats till patienter som har ärftlig hemofili A har patienter med den förvärvade formen sällan hemarthroser (1). Patienter som utvecklar hemofili A under postpartumperioden visar sig vanligtvis inom 1-4 veckor efter förlossningen. Utveckling av hemofili är mycket vanligare i samband med en kvinnas första graviditet. I allmänhet, om en postpartumpatient diagnostiseras och får lämplig behandling för denna sjukdom, återkommer den inte under senare graviditeter.
Behandlingen består av blodprodukter för att ersätta blodförlusten, samt koagulationsfaktorer och immunosuppressiva medel. Även om humant faktor VIII-koncentrat kan tyckas vara ett logiskt val för behandling kan det vara farligt med patienter som är ”high responders” – vars immunsystem reagerar på infusionen av faktor VIII genom att öka antikroppsnivåerna och därmed förvärra situationen. Av den anledningen har en produkt från djur, svinfaktor VIII, använts för att hjälpa till att upprätthålla patienternas koagulationsförmåga medan andra behandlingar används för att stoppa antikroppsproduktionen. Innan svinfaktor VIII administreras måste det fastställas att patientens antikroppar inte korsreagerar med den animaliska faktorn VIII. Denna behandling fungerar vanligtvis bäst med patienter som har antikroppstitrar som är <50 Bethesda-enheter.
Det finns numera också protrombinkomplexkoncentrat (t.ex. Konyne, Autoplex T), en kombination av koagulationsfaktorer som innehåller aktiverade former av faktorerna X och VII och som därmed förbigår den inhiberade intrinsikala armen i kaskaden (4). Eftersom patienten får aktiverade koagulationsfaktorer finns det en risk för att patienterna omvandlas till ett trombotiskt tillstånd, så de måste övervakas för tecken på disseminerad intravaskulär koagulation eller djup venös trombos.
En annan behandling som finns tillgänglig är en rekombinant form av faktor VIIa (NovoSeven). Denna tros reagera med vävnadsfaktor och därmed aktivera faktor X, vilket stimulerar den gemensamma koagulationskaskaden och förbigår den intrinsiska armen, som är hämmad (5).
Regering av immunosuppressiva medel ges steroider och, i de flesta fall, cytotoxisk kemoterapi, på samma sätt som vid behandling av andra autoimmunmedierade sjukdomar. Dessutom har intravenöst immunglobulin använts med viss framgång. Som i många fall där intravenöst immunglobulin används är den exakta verkningsmekanismen oklar. Man tror dock att anti-idiotypiska antikroppar finns i poolat humant immunglobulin som neutraliserar den förvärvade inhibitorn (1).
Plasmaferes och plasmabyte är inte användbara vid behandling av denna sjukdom. Faktor VIII-hämmaren tillhör IgG-klassen av autoantikroppar, och plasmaferes är inte effektiv vid behandling av IgG-medierade processer eftersom det mesta av IgG finns i det extravaskulära utrymmet och därför inte rensas effektivt av plasmautbyte.
De flesta patienter får en kombination av dessa behandlingar. I en nyligen genomförd studie var mediantiden för patientens hämning 18 till 27 månader, även om vissa patienter har rensat sin hämning på 6 till 12 månader (6).
Den patient som diskuteras ovan fick blod- och faktor VIII-transfusioner före sin operation i ett försök att normalisera sin PTT. Detta hjälpte till en början men blev mindre effektivt med fortsatta transfusioner och hon fördes till operation. Hon överfördes sedan till BUMC för fortsatt behandling. Hon började få högdossteroider och fick intravenös cyklofosfamid. Dessutom fick hon NovoSeven genom intravenös infusion varannan timme tills hennes tillstånd stabiliserades. Hennes antikropp reagerade inte med svinfaktor VIII, så detta var ett möjligt behandlingsalternativ, men det var inte nödvändigt i det här fallet.
Det retroperitoneala hematomet gav inte upphov till några betydande kliniska effekter, och efterföljande datortomografiundersökningar visade att dess storlek minskade.
Patienten fortsatte att ha en del vaginala koagulationer, och vid utredningen upptäcktes en aktiv extravasering från två grenar av den vänstra inre iliakala artären. Interventionella radiologer konsulterades, och de kunde embolisera kärlen och stoppa blödningen.
Patientens laboratorievärden förbättrades: PTT återgick nästan till det normala intervallet, hematokriten förblev stabil, seriella inhibitortitrar visade en minskning av inhibitorn från 4 Bethesda-enheter till ingen, och faktor VIII-nivån steg från 7 % till 17 %. Hon fick en andra dos cyklofosfamid och skrevs ut 3 veckor efter överföringen till BUMC, vilket var totalt 7 veckor efter förlossningen. Hon bibehölls på prednison som öppen patient. Vid ett kontorsbesök några veckor senare noterades att hämmaren hade återkommit, och patienten återinfördes kortvarigt för att få intravenöst immunglobulin och ytterligare kemoterapi (vincristin). Det har nu gått 4 månader sedan hennes förlossningsdatum, och patienten och barnet mår bra.